Het adhesoom onder de loep: Hoe verlies van binding tussen cellen de vorming van invasief lobulair borstkanker veroorzaakt.

Achtergrond en probleemstelling:
De binding van cellen aan elkaar wordt normaal gesproken verzorgd door een aantal eiwitten op het celoppervlak. Deze eiwitten (in dit voorstel ‘het adhesoom’) vormen samen de ‘lijm’ die er voor zorgt dat gewone cellen een orgaan kunnen vormen. Het centrale eiwit in dit proces is E-cadherine.
In kanker leidt verlies van E-cadherine tot uitzaaiing van cellen. Een belangrijke oorzaak van dit verlies zijn veranderingen in het DNA, waardoor het E-cadherine eiwit niet meer gemaakt kan worden. Als er geen E-cadherine is, werkt het hele adhesoom niet meer en zaaien kankercellen uit.
In borstkanker is verlies van E-cadherin sterk verbonden met invasief lobulair carcinoom (ILC). Sterker, ons onderzoek heeft in het verleden aangetoond dat het de oorzaak is van het ontstaan en uitzaaien van deze ziekte. Interessant is dat in de helft van alle ILC gevallen E-cadherin niet meer aanwezig is, zonder dat er DNA schade aanwezig is in het E-cadherine gen. Wat veroorzaakt in deze gevallen voor verlies van de lijm? Ook kan E-cadherine nog aanwezig zijn maar niet meer goed functioneren. Hoe komt dat en welke eiwitten spelen hierbij een rol?
Dit zijn belangrijke vragen omdat toekomstige behandelingen op maat afhankelijk zijn voor een goede diagnose en begrip van wat er gebeurt als de “lijm” niet meer aanwezig is, met name bij een ziekte als ILC.

Welke stappen zijn nodig?
Wij stellen voor om doelgericht het DNA van alle adhesoom eiwitten te analyseren en dat te koppelen aan de vorm en functie van de ILC cellen, om zodoende te achterhalen welke eiwitten anders dan E-cadherine belangrijk zijn voor de lijmfunctie. Verder willen we onderzoeken of deze veranderingen in het DNA ILC vorming en uitzaaiing kunnen veroorzaken.

Hoe gaan we dit aanpakken?
We beginnen met het uitbreiden van het al geanalyseerde ILC DNA van 37 naar 100 gevallen. Omdat we al in de eerste gevallen een aantal kandidaten hebben gevonden én hebben aangetoond dat het uitschakelen leidt tot kwaadaardige cellen, is dit een goede aanpak. Nieuwe kandidaten worden getest in cellijnen en “mini-borsttumoren” in het laboratorium, om te testen of verlies van deze eiwitten leidt tot verlies van E-cadherine functie en daarmee de lijm.
Wij hebben in het verleden d.m.v. muismodellen aangetoond dat verlies van E-cadherine leidt tot ILC. Op basis hiervan hebben we een dubbel-traps muismodel ontwikkeld, waarbij we uitgaande van de eerste muis de borstklier zo veranderen dat het kandidaatgen kan worden uitgeschakeld nadat zich goedaardig kanker heeft ontwikkeld. Op deze manier gaan we bestuderen of er uitzaaiend ILC ontstaat.

Verwachtte uitkomsten..
Dit project is verzekerd van succes omdat we al in ons voorwerk zeer interessante DNA veranderingen hebben gevonden in ILC patienten. Eén van deze veranderingen leidde tot verlies van een belangrijk adhesoom eiwit, en de eerste resultaten uit ons lab laten zien dat er inderdaad kwaadaardige cellen ontstaan na verlies van dit eiwit, en dat E-cadherine functie verstoord is. We hebben onze dubbel-traps muis met succes getest op basis van een bekend eiwit (α-catenine), dat al geïmpliceerd was in ILC. Kortom, wij verwachten na uitbreiding en vervolganalyses beter te begrijpen waarom ILC zich ontwikkeld.

..en implementatie.
Ons lab bestudeert nu ruim 10 jaar met succes ILC. Mede door ons werk komt een behandeling op maat langzaam maar zeker in zicht, en het is zaak de doelgroep (de ILC patienten) zo goed mogelijk in kaart te brengen. Nu nog worden te vaak ILC gevallen door pathologen geoormerkt als invasief ductaal carcinoom, een groep borstkankers die gedreven worden door andere mechanismen als ILC en dus ook anders behandeld dienen te worden. Omdat dit nu (nog) niet gebeurd, pleiten wij voor het verbeteren van de diagnose van ILC. De uitkomst van onze studie zal die leemte gaan vullen en er uiteindelijk voor gaan zorgen dat er minder patiënten onnodig klinisch behandeld worden met niet werkende medicijnen. Nog belangrijker, ons onderzoek zal bijdragen aan een betere identificatie van ILC patiënten en ervoor zorgen dat voor hun een toekomstige behandeling op maat beschikbaar komt.