Gedereguleerde HORMA signalering als therapeutisch veroorzaker van genomische instabiliteit

A.     Achtergrond en probleemstelling
HORMA domein eiwitten (zoals MAD2 en REV7) zijn belangrijke signalering eiwitten voor genoomstabiliteit. In dit project willen we de oorzaken en gevolgen van gedereguleerde op HORMA gebaseerde signalering bestuderen. Dynamische HORMA signalering is afhankelijk van de katalytische activiteit van een HORMA specifiek AAA+ ATPase, TRIP13. Erfelijk verlies van TRIP13 leidt tot 'Mosaic Variegated Aneuploidy', een zeldzaam syndroom met een verhoogd risico op kanker. Amplificatie van TRIP13 komt ook vaak voor bij kanker en is geassocieerd met verhoogde cellulaire proliferatie, en andere kanker-geassocieerde phenotypes. Dus, over- of onderactivering van TRIP13 kan leiden tot kanker. Of verstoring van TRIP13 functie specifieke kwetsbaarheden die therapeutisch gebruikt kun worden genereert, is onbekend. Naast Mad2 en Rev7, zijn twee andere HORMA-eiwitten - HORMAD1 en HORMAD2 - actief tijdens de gespecialiseerde celdeling die nodig is voor seksuele voortplanting. Deze factoren bepalen uniek DNA-herstel. HORMAD1 (en in mindere mate HORMAD2) komt vaak to re-expressie in kanker, en dit beïnvloedt DNA reparatie en genoomstabiliteit. TRIP13, samen met zijn HORMA domein-rekruteringsadapter p31, bindt ook aan HORMAD1 / D2-gebaseerde signalering tijdens meiotische celdeling. p31-TRIP13 is dus een gedeelde modulator van HORMA-signalering. Afwijkende expressie van meiotische HORMADs zou dus kunnen leiden tot verstoorde Mad2 en/of Rev7-afhankelijke signalering via interferentie met p31-TRIP13-aangedreven katalytische activiteit.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Afwijkende expressie van meiotische HORMAD's komt veel voor bij borst- en longkanker, en deze cellen ervaren dus mogelijk een disfunctionele TRIP13-functie. Het begrijpen van de mechanistische gevolgen van door HORMAD1/D2 veranderde genoomonderhoudsdefecten en het onderzoeken van het bestaan ​​van kwetsbaarheden die aanwezig zijn in cellen met gedereguleerde TRIP13-HORMA-functie heeft het potentieel om ons te leiden naar specifieke therapeutische wegen die kunnen worden onderzocht in cellen die expressie meiotische HORMAD's. In deze aanvraag zullen we deze specifieke vragen beantwoorden

C.     Relevantie

TRIP13 misregulatie en re-expressie van HORMAD1/D2 komt vaak voor in verschillende soorten kanker. Het begrijpen van de problemen die veroorzaken kan ons in de toekomst beter later ingrijpen op tumoren die verstoorde TRIP13-HORMA functie laten zien.

D.     Onderzoeksvragen

Wat zijn de consequenties van misregulatie van TRIP13, hoe veroorzaken de meiotische HORMA eiwitten (HORMAD1/2) problemen voor genoom stabiliteit en DNA reparatie, en zijn er therapeutische mogelijkheden tot behandeling van kankers met misregulatie van TRIP13/HORMA.

E.      Onderzoeksopzet

We zullen methodologie ontwikkelen om i) de gevolgen van TRIP13-deregulering te onderzoeken, en ii) de overspraak tussen meiotische HORMAD's en p31/TRIP13-gebaseerde signalering te onderzoeken om de oorzaken en gevolgen te onthullen die geassocieerd zijn met gedereguleerde HORMA- gebaseerde signalering bij kankers.

F.      Verwachte uitkomsten

We verwachten dat ons onderzoek ons moleculair inzicht geeft in hoe verstoorde TRIP13-HORMA signalering, en HORMAD1/D2 aanwezigheid essentiële cellulaire processes verstoort. In combinatie met 'screens' om kwetsbaarheden  bloot te stellen zal dit ons helpen om tumoren met problemen in TRIP13/HORMA functie te behandelen. 

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren

Cellulaire systemen ontwikkelen om effecten van hypo- of hyperactivering van TRIP13 te bestuderen. We gaan 'kwetsbaarheden' van cellen zonder TRIP13 onthullen. We zullen cellulaire systemen ontwikkelen om de effecten van HORMAD1/D2 te bestuderen, en we zullen deze gebruiken om 'kwetsbaarheden'  bloot te stellen.