Gebruik van clostridia als tumor-specifiek transportmiddel van immuuntherapie

Het gebruik van middelen die het immuun systeem in patiënten activeert (immuuntherapie) is een belangrijke vooruitgang in kankerbehandeling. Het concept is recent bekroond met de Nobelprijs voor Geneeskunde (James P. Allison and Tasuku Honjo, 2018). Ondanks deze “doorbraak” vertoont slechts een minderheid van de patiënten een goede respons ten opzichte van deze immuuntherapie (bv. 20% van patiënten met melanoma of longtumoren). Een mogelijke verklaring hiervoor is dat tumoren in staat zijn om zich op verschillende manieren af te schermen van immuuntherapieën, waardoor de tumor niet meer herkend wordt door het immuunsysteem. Andere factoren die bijdragen aan deze lage respons zijn o.a. het microbioom van de patiënt en de beperkte toegang van de immuuntherapeutica tot de tumor. Bovendien kunnen toediening van de huidige immuuntherapieën ernstige neveneffecten veroorzaken. Dit komt voor bij een significante patiëntenpopulatie (bij 27% van de patiënten behandeld met ipilimumab, bij 55% wanneer dit geneesmiddel gebruikt wordt in combinatie met nivolumab). Dit is een beperkende factor maar een enigszins logisch gevolg, omdat deze medicamenten het immuunsysteem over het ganse lichaam activeren, en niet enkel ter hoogte van de tumor. Deze zogenaamde “systemische” toediening (i.e. medicatie wordt in het ganse lichaam verspreid) leidt dus vaak tot bijwerkingen die ervoor zorgen dat de therapie niet kan voortgezet worden. Een precieze methode die zorgt voor een continue productie van dit type medicatie specifiek ter hoogte van de tumor en niet in de rest van het lichaam is noodzakelijk als we het potentieel van immuuntherapie voor zoveel mogelijk patiënten goed willen benutten.

 

Om een effectieve, werkzame behandeling te verkrijgen voor kanker, is het noodzakelijk dat hoge concentraties van medicijnen de tumor bereiken, terwijl gezonde weefsels gespaard worden. Ons huidige voorstel bouwt voort op de data die we hebben bekomen in een eerder “Uniek Hoog risico” project dat gesubsidieerd werd door KWF (11163/2017-1). Hierbij hanteren we het principe van een Trojaans paard: we gebruiken een niet-ziekmakende bacterie (Clostridium) die heel specifiek en alleen in de tumor kan groeien, en die vervolgens in de tumor hoge concentraties aan medicijnen kan afgeven. Wanneer deze therapie volledig ontwikkeld zal zijn, zullen patiënten geïnjecteerd kunnen worden met sporen van deze bacteriën. Deze sporen zijn volledig onschadelijk, en ze worden alleen actief in de tumor waar ze de juiste voedingsstoffen en omstandigheden vinden (weinig tot geen zuurstof) om actief te worden. Op dat moment gaan deze “Trojaanse paarden” actief de therapeutische stof die ze in zich dragen produceren en verspreiden in de tumor. De bacteriën vormen dus eigenlijk een mini-fabriekje in de tumor, waar ze continu 24/7 specifieke (immuun)therapeutica zullen produceren.

 

Onze hypothese is dat het volledige potentieel van de huidige vormen van immuuntherapie maar benut kan worden wanneer deze immuuntherapeutica op intelligente wijze naar de tumor kunnen worden gebracht. Recombinante Clostridium, die gewijzigd worden zodat ze zulke immuuntherapeutica kunnen produceren, zullen enkel groeien in de tumoren (tumor kolonisatie) en zullen daar immuuntherapie-gerelateerde medicatie zoals cytokines en antilichamen continu in de tumor produceren. Dankzij deze eigenschap van Clostridiumkunnen we deze bacterie gebruiken als een bijzonder tumor-specifiek “transportmiddel”, waardoor de neveneffecten die veroorzaakt worden als gevolg van medicijnen die inwerken op gezonde weefsels worden vermeden.

 

Onze hoogste prioriteit in het huidige projectvoorstel is om verder te bouwen op de veelbelovende resultaten die we hebben gegenereerd binnen ons huidige KWF “Uniek Hoog Risico” project. Daarin hebben we aangetoond dat we Clostridium kunnen wijzigen zodat deze een cytokine (interleukine-2, IL-2) produceert. We hebben vervolgens aangetoond in een muis experiment dat we biologisch actief IL-2 specifiek in de tumor kunnen terugvinden, en dus niet in normale weefsels. Dit concept willen we hier verder uitdiepen (doelstelling 1) waarbij we willen gaan kijken naar de effecten van onze aanpak in combinatie met radiotherapie. We zullen daarnaast ook twee nieuwe stammen gaan maken (doelstelling 2): eentje die IL-15 produceert, en een andere die een zogenaamde “immuuncheckpoint inhibitor” (anti PD-L1) produceert. We zullen in de eerste plaats nagaan in het lab of deze stammen de therapeutica ook effectief aanmaken en of ze werkzaam zijn tegenover kankercellen die we kunnen groeien in een schaaltje. Daarna gaan we testen of ze ook in muizen specifiek naar de tumor worden gebracht en in onze laatste doelstelling, gaan we het therapeutische effect van deze nieuwe stammen testen. We zullen in een laatste stadium verschillende stammen met en zonder radiotherapie combineren om zo de combinatie(s) te bepalen die het hoogste therapeutisch effect opleveren.

 

We verwachten om aan te tonen dat er een betere respons is met minder bijwerkingen, omdat we de medicijnen heel speciek naar de tumor brengen met ons “Trojaans paard”. Op basis van onze eerdere resultaten, verwachten we dat de biologisch actieve therapeutica 24/7 in hoge hoeveelheden geproduceerd zullen worden in de tumor. In combinatie met radiotherapie verwachten we een krachtig synergistisch effect, zoals we dat ook hebben gezien in onze eerder gepubliceerde studies met immunocytokines. Omdat de therapeutica in onze aanpak continu in de tumor worden aangemaakt, verwachten we een substantiële verbetering van het therapeutische effect, dat tot uiting zal komen in verbeterde lokale tumor controle, verhoogde tumorgroei vertraging en verhoogde kans op genezing. Het hoogste therapeutische effect verwachten we in een gecombineerd behandelingsschema.