Erfelijke kankersyndromen: waarom sommige weefsels vatbaar zijn voor kankerontwikkeling en andere niet

Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is een erfelijk kankersyndroom dat ontstaat door mutaties in het APC-gen. Deze mutatie verstoort de balans in de Wnt-signaalroute, die essentieel is voor de ontwikkeling en onderhoud van verschillende soorten weefsels. Opvallend is dat niet alle weefsels dezelfde kans hebben om kanker te ontwikkelen, hoewel de erfelijke APC-mutatie in alle cellen aanwezig is. FAP manifesteert zich voornamelijk in de dikke darm, waar zich honderden poliepen kunnen vormen die uiteindelijk kunnen uitgroeien tot darmkanker. Ook andere weefsels lijken een verhoogd risico te lopen, zoals de maag, de dunne darm en de alvleesklier. Waarom sommige weefsels extra gevoelig zijn en andere juist beschermd lijken te blijven, is grotendeels onbekend en vormt een belangrijke kenniskloof.

Voorgestelde oplossing/doelstelling

Dit project zal ontrafelen hoe APC-gemuteerde cellen zich in verschillende weefsels gedragen, en welke factoren bepalen of deze cellen verdwijnen of juist uitgroeien tot kankervoorgangers. Door de allereerste stappen in het proces van kankerontwikkeling in detail te onderzoeken, leggen we de basis voor nieuwe vormen van kankerpreventie. 

Onderzoeksvragen

1. Welke intrinsieke factoren (zoals genetische eigenschappen) en extrinsieke factoren (zoals de micro-omgeving of het afweersysteem) bepalen of APC-gemuteerde cellen verdwijnen uit weefsels of doorgroeien?
2. Zijn deze mechanismen hetzelfde in verschillende weefsels, of gelden er weefselspecifieke regels?
3. Kunnen we deze kennis benutten om nieuwe preventiestrategieën te ontwikkelen die de verspreiding van mutante cellen tegengaan?

Plan van aanpak/onderzoeksopzet

We onderzoeken deze vraagstukken in drie stappen:

1. Met behulp van muismodellen kunnen we normale en APC-gemuteerde cellen volgen in verschillende weefsels over tijd. Zo krijgen we een overzicht van in welke weefsels deze cellen verdwijnen en in welke ze juist doorgroeien.
2. Met geavanceerde technieken zoals single-cell analyse onderzoeken we de communicatie tussen gemuteerde cellen met hun omgeving, inclusief steunweefsel en immuuncellen. Daarmee identificeren we factoren die bepalen of mutante cellen worden tegengehouden of expanderen.
3. Met muizen en humane kweekmodellen testen we welke factoren deze communicatie kunnen beïnvloeden zodat mutante cellen eerder worden geëlimineerd in plaats van doorgroeien. Zo leggen we de basis voor de ontwikkeling van nieuwe preventieve strategieën.  

Verwachte uitkomst/relevantie voor de kankerpatiënt

Dit onderzoek levert mechanistisch inzicht in de allereerste stappen van tumorvorming en verklaart waarom sommige weefsels bij erfelijke kanker wel vatbaar zijn voor tumorgroei en andere niet. Wanneer we begrijpen welke factoren de balans tussen eliminatie en expansie van kankercellen bepalen, kunnen we in de toekomst strategieën ontwikkelen voor vroegtijdige opsporing en preventie bij patiënten met FAP. 

Vervolgstappen/implementatie

De kennis die dit project oplevert kan in een volgende fase worden vertaald naar concrete preventiestrategieën voor de kliniek. Denk hierbij aan het ontwikkelen van nieuwe methoden om mutante cellen in gezonde weefsels vroegtijdig op te sporen, en het testen van gerichte middelen die deze cellen remmen of elimineren. Daarnaast bieden deze inzichten aanknopingspunten voor de preventie van andere erfelijke en sporadische kankersoorten, waardoor de impact zich uitstrekt tot een brede groep patiënten.