Epigenoom en metaboloom in de strijd tegen diffuus grootcellig B-cellymfoom

Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) is de meest voorkomende vorm van lymfklierkanker. Elk jaar wordt in Nederland bij 1200 patiënten de diagnose DLBCL gesteld. Bijna twee derde van de DLBCL gevallen is van het kiemcentrum-type (Germinal Center B-cel-type of GCB-DLBCL), oplopend tot 83% bij patiënten tussen de 25-49 jaar. Met de huidige standaardbehandeling (een combinatie van immuuntherapie en chemotherapie), kan ongeveer 60% van de patiënten met DLBCL worden genezen. Helaas reageert een deel van de patiënten niet op deze immunochemotherapie en keert bij een deel van de patiënten de kanker terug. Daarom is het belangrijk dat we nieuwe behandelingen ontwikkelen.

Voorgestelde oplossing / doelstelling

Recent hebben wij ontdekt dat in afwezigheid van de epigenetische factor DOT1L gezonde delende B cellen in de muis te snel uitrijpen naar niet-delende plasmacellen. Door DOT1L te remmen kan ook deling van lymfoomcellen, vooral van het GCB type, worden gestopt en hun fitness worden verlaagd. Hetzelfde effect is gevonden na remming van de epigenetische factor EZH2. Ons recente onderzoek heeft aangetoond dat de anti-tumor werking van EZH2 remmers kan worden versterkt door remming van DOT1L (EPI-EPI) of door remming van cholesterol metabolisme (EPI-MET). In dit onderzoek willen we deze bevindingen met tumorcellen in celkweek vertalen naar een potentiele behandelingsstrategie door studies in muismodellen.

Onderzoeksvragen

We veronderstellen dat in GCB cel-achtige DLBCL (GCB-DLBCL) die deels gevoelig of ongevoelig zijn voor EZH2 remming, EZH2 nog wel intrinsiek nodig is, maar dat de afhankelijkheid van EZH2 gemaskeerd wordt door alternatieve routes. Daarom moeten aanvullende factoren geïdentificeerd worden om de alternatieve routes te blokkeren en daarmee de gevoeligheid voor EZH2-remmers te verbeteren.

Plan van aanpak / onderzoeksopzet

De groepen van Heinz Jacobs en Fred van Leeuwen zullen hun expertise op het gebied van lymfocytenbiologie en epigenetica combineren om: 1) het therapeutisch mechanisme van de combinatie van remmers van metabolisme en epigenetica te onderzoeken, en 2) de werkzaamheid van de combinatie van geneesmiddelen te bepalen en de resultaten te vertalen naar de klinische setting middels proefdiermodellen met humane GCB-DLBCL tumoren van DLBCL cellijnen en van patiëntafgeleide xenograften (PDX-modellen).

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt

Het benutten van de gecombineerde effecten van EPI-EPI en EPI-MET en het onderzoeken van hun werkingsmechanismen zal de weg vrijmaken voor klinische toepassing van EPI-EPI en EPI-MET als mogelijke nieuwe behandelingsmodaliteiten voor GCB-DLBCL. Hierbij bouwen we voort op onze nauwe samenwerking met prof. Noam Zelcer als expert in cholesterolbiologie, en de translationele expertise van hematoloog/internist prof. Marie Jose Kersten in het Amsterdam UMC (AMC).

Vervolgstappen / implementatie

Er zijn al remmers van DOT1L en EZH2 en cholesterol metabolisme beschikbaar die o.a. worden gebruikt in klinische studies voor andere vormen van kanker. De resultaten van onze studies kunnen in de toekomst daardoor snel worden vertaald naar klinische studies bij patiënten met lymfoom van het GCB-type. Voor patiënten met primair refractair DLBCL of een vroeg recidief is er sprake van een hoge ‘unmet need’ voor nieuwe behandelingsmogelijkheden.