EORTC Brain Tumor Group Study 1634. Gerichte, risico-gestuurde behandeling bij adolescente en volwassen patiënten met een medulloblastoom (PersoMed-I)

Achtergrond en probleemstelling

Het medulloblastoom is een kwaadaardige hersentumor die vooral bij kinderen voorkomt. Bij volwassenen is het een hele zeldzame tumor.

In heel Europa zijn er jaarlijks ongeveer 450 nieuwe volwassen patiënten met een medulloblastoom. Het medulloblastoom bij volwassenen gedraagt zich anders dan bij kinderen. Toch wordt de behandeling van volwassenen afgeleid van die van kinderen omdat de tumor bij kinderen veel meer voorkomt en beter onderzocht is. De laatste jaren is duidelijk geworden dat medulloblastomen kunnen worden onderverdeeld in vier categorieën met verschillende cel-kenmerken en prognose. De WNT (waar de “Wingless-related integration site pathway” is aangedaan) categorie heeft bij kinderen en mogelijk ook bij volwassenen de beste prognose. Andere categorieën zijn SHH (waarbij de “Sonic HedgeHog pathway” is geactiveerd) en non-WNT / non-SHH. Het SHH-medulloblastoom komt veel meer voor bij volwassenen dan bij kinderen.

Het medulloblastoom is soms te genezen met een intensieve behandeling van operatie, uitgebreide bestraling en chemotherapie. Hiermee zijn 70 van de 100 patiënten na 5 jaar nog in leven. Echter, zowel de tumor zelf als ook de behandeling kan leiden tot functiestoornissen van de hersenen, onder meer in de uitvoerende functies, taalverwerking, ruimtelijke oriëntatie en emotieregulatie. Veel patiënten die in het verleden behandeld zijn voor een medulloblastoom houden lange tijd beperkingen in deze functies.

Omdat medulloblastomen bij volwassenen zo zeldzaam zijn, zijn er vrijwel geen goede onderzoeken naar de beste behandeling daarvan gedaan. Daarom is dringend goed onderzoek nodig om de beste behandeling voor volwassenen met een medulloblastoom vast te kunnen stellen. Door de nieuwe onderverdeling in subgroepen is veel beter de prognose te voorspellen. Het zou kunnen dat sommige patiënten een minder zware bestraling nodig hebben waardoor ze dan minder risico hebben op (lange termijn) bijwerkingen. Bovendien zijn er nieuwe gerichte medicijnen (“targeted therapy”) ontwikkeld die aangrijpen op de “Sonic HedgeHog pathway” bij de SHH subgroep. Deze medicijnen kunnen mogelijk de prognose bij die patiënten verbeteren. Voor onderzoek naar dergelijke behandelingen zijn veel patiënten nodig, veel meer dan er in één land beschikbaar zijn en daarom is internationale samenwerking essentieel.

De European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) heeft een onderzoek opgezet waaraan volwassen patiënten met alle types medulloblastoom kunnen deelnemen. Bij patiënten van de SHH categorie (ongeveer 60% van de volwassen patiënten) wordt sonidegib, een remmer van SHH, onderzocht. Bij patiënten met een WNT type wordt verlaging van de bestralingsdosis onderzocht. Bij patiënten met een non-WNT/non-SHH medulloblastoom worden alleen beloop en bijwerkingen van de standaardbehandeling onderzocht. Doordat de behandeling intensief is en zowel operatie en chemotherapie als bestraling van de gehele schedelinhoud en wervelkolom omvat, zijn lange termijn cognitieve bijwerkingen van groot belang voor de kwaliteit van leven van deze patiënten.

Deze aanvraag betreft ondersteuning voor de inclusie van Nederlandse patiënten in de EORTC 1634 PersoMed-I studie en voor het via 64 deelnemende centra verzamelen van gegevens rond het neurocognitief functioneren van alle patiënten in deze EORTC studie.

Onderzoeksdoelen

De achterliggende hypothese van de PersoMed-I studie is dat een gerichte en risico-gestuurde behandeling de overleving verbetert en de toxiciteit vermindert bij volwassen patiënten met een medulloblastoom. Het hoofddoel is om de overlevingsduur zonder dat de tumor terugkeert te vergelijken tussen behandeling met een gepersonaliseerde intensiteitgemoduleerde therapie (experimentele arm; sonidegib, een SHH-remmer) en standaardbehandeling bij volwassen patiënten met een SHH-geactiveerd medulloblastoom.

Het secundaire doel is de effecten van de behandeling op de kwaliteit van leven, problemen die na behandeling spelen bij de overleving, zoals vruchtbaarheid en neurocognitief functioneren bij de patiëntengroepen onderling te vergelijken. Aanvullend worden de uitkomsten van patiënten afgezet tegen die van gezonde vrijwilligers. Neurocognitief functioneren is een belangrijke uitkomstmaat in klinische onderzoek naar hersentumoren, omdat neurocognitieve stoornissen een grote impact kunnen hebben op de zelfzorg, het sociaal en professioneel functioneren en daarmee op de kwaliteit van leven.

Onderzoeksplan: trial design

Hiervoor verwijzen wij naar het bijgevoegde protocol van de PersoMed-I studie. Samengevat zullen in deze internationale studie van de EORTC volwassen patiënten met medulloblastoom worden ingedeeld in moleculaire subgroepen: SHH (70%), WNT (15%) en 'non-WNT, non-SHH' (15%). Het focus van de studie ligt op de SHH moleculaire subgroep omdat deze zal worden behandeld met een nieuw medicijn, sonidegib, een SHH-remmer. In totaal zullen 128 patiënten met een SHH-medulloblastoom kunnen deelnemen aan het onderzoek. Door loting zal bepaald worden of zij behandeld zullen worden met sonidegib en verlaagde dosis bestraling of dat zij de standaardbehandeling zullen krijgen. Daarnaast wordt verwacht dat 56 patiënten met andere types medulloblastoom zullen deelnemen. Bij patiënten met een WNT-medulloblastoom zal geloot worden tussen verlaagde dosis en standaard dosis radiotherapie. Alle patiënten worden na de behandeling nog gemiddeld 5 jaar gevolgd. In deze periode zal controle op aanwezigheid van de tumor plaatsvinden en zullen behandelingsgerelateerde neveneffecten onderzocht worden, waaronder fysieke, neurologische, functionele en hormonale klachten, kwaliteit van leven en neurocognitief functioneren. Ook worden 12, 36 en 60 maanden na het einde van de behandeling mogelijke problemen rond vruchtbaarheid onderzocht.

Verwachte uitkomst

Onze hypothese is dat een gepersonaliseerde, risico-gestuurde therapie bij post-puberale patiënten met een medulloblastoom de behandeluitkomsten verbetert en de toxiciteit vermindert. De resultaten van deze studie zullen door de combinatie van progressievrije overleving en de behandelingsgerelateerde neveneffecten op de kwaliteit van leven in de toekomst geïnformeerde beslissingen van patiënten en artsen mogelijk maken, in een situatie waarin nu zonder goede gegevens een voor het welbevinden van patiënten en hun omgeving essentiële behandelingsbeslissing wordt genomen.