Effect van lithium op poliepvorming in patiënten met familiaire adenomateuze polyposis

ACHTERGROND EN PROBLEEMSTELLING
Familiaire adenomateuze polyposis (FAP) is een erfelijke aandoening veroorzaakt door een mutatie in het APC-gen waarbij zich honderden tot zelfs duizenden poliepen in de dikke darm ontwikkelen. Deze poliepen ontstaan al in de kindertijd. Het risico dat uit een van deze poliepen darmkanker ontstaat neemt toe met de leeftijd en het aantal poliepen. Uiteindelijk krijgen vrijwel alle FAP patiënten darmkanker en van alle gevallen van darmkanker wordt ongeveer 1% veroorzaakt door FAP. Er is momenteel geen behandeling om poliepvorming tegen te gaan. Om darmkanker in FAP patiënten te voorkomen wordt momenteel preventief de dikke darm verwijderd. Deze operatie vindt vaak al vroeg in het leven plaats (voor de leeftijd van 25 jaar) en gaat gepaard met risico’s en verminderde kwaliteit van leven. Bovendien geneest deze operatie FAP niet. Er ontstaan na de operatie weer poliepen in de overgebleven gedeelten van de darm. Bij patiënten en behandelaren is er daarom grote behoefte aan een preventieve behandeling die poliepvorming voorkomt bij FAP.

ONDERZOEKSRICHTING/VOORGESTELDE OPLOSSING
Om poliepvorming te voorkomen moeten we ons richten op de intestinale stamcellen. Mutaties in deze stamcellen leiden tot een verstoorde stamceldynamiek, waardoor poliepen ontstaan. Eerder hebben we aangetoond dat darmstamcellen met 2 mutant APC-genen een concurrentievoordeel hebben ten opzichte van gezonde stamcellen in de darm [1]. Tot voor kort bleef het onderliggende mechanisme onduidelijk, maar onlangs ontdekten we dat Apc-mutante darmstamcellen supercompetitors zijn omdat ze actief de fitness van de omliggende stamcellen onderdrukken [2]. Maar we vonden ook dat Lithium expansie van Apc-mutante darmstemcellen kan voorkomen door gezonde darmstamcellen ongevoelig te maken voor deze onderdrukking. Experimenten in ons lab laten zien dat lithium een positief effect heeft op deze dynamiek en zo vorming van poliepen en kanker tegen gaat. Lithium is een goedkoop medicijn dat veel gebruikt wordt bij patiënten met ernstige stemmingswisselingen.

ONDERZOEKSOPZET
Het effect van lithium op poliepvorming in FAP patiënten is nog nooit onderzocht, maar uit een populatiestudie blijkt dat lithiumgebruikers een verminderd risico hebben op ontwikkeling van kanker. Gebaseerd op deze bevindingen, willen we een pilot-studie uitvoeren waarin we de tolerantie voor lithiumgebruik en het effect op poliepvorming in 10 FAP patiënten onderzoeken. Ook onderzoeken we kwaliteit van leven van de proefpersonen die lithium gebruiken om de klinische waarde van het middel voor deze indicatie vast te stellen. Verder zullen we aanvullende experimenten in het laboratorium doen waarin we kijken wat het meest optimale moment is voor chemoprevention wat aanvullende informatie oplevert hoe we FAP patiënten het beste preventief kunnen behandelen.

VERWACHTE UITKOMSTEN
Resultaten van deze studie geven ons meer inzicht in lithium als mogelijke preventieve behandeling in FAP en definiëren de opzet van een vervolgstudie in een grotere groep FAP patiënten. Een effectieve en goedkope behandeling voor FAP zal niet alleen groot voordeel opleveren voor patiënten maar ook voor de gezondheidszorg. Het heeft de potentie om direct (minder colonoscopie-onderzoeken, minder operaties, medicatie, ziekenhuisverblijf) en indirect (verminderde productiviteit van patiënt en zorgverlener) gezondheidszorgwinst op te leveren. Bovendien kunnen onderzoeksresultaten worden geëxtrapoleerd naar preventieve darmkanker behandeling bij individuen die vatbaar zijn voor de ziekte (zoals familieleden van darmkankerpatiënten). Er zijn 75,000 darmkankerpatiënten in Nederland, dus preventie bij slechts een klein deel van de mensen kan al een winst voor de maatschappij opleveren