Een vorm van immunologisch geheugen die de afweer tegen kanker onderdrukt

A.     Achtergrond en probleemstelling
Het immuunsysteem speelt een belangrijke rol bij kanker. Het kan kankercellen aanvallen en dit is van belang bij immuuntherapie, en zelfs voor het opruimen van kankercellen na chemotherapie of bestraling. Er zijn helaas ook zogenaamde regulatoire T cellen, die tumoren juist beschermen tegen aanvallen door het immuunsysteem. Hoe meer regulatoire T cellen aanwezig zijn in solide tumoren, hoe slechter de prognose. Door regulatoire T cellen in de tumoren te elimineren kan tumorafstoting worden versterkt in muizen. Hoe goed deze therapie zal werken bij mensen is nog onduidelijk, onder meer omdat humane tumoren veel groter zijn dan die bij muizen en doordat tumoren vaak (elders) terugkomen na primaire behandeling. Belangrijk is dus dat de regulatoire T cellen langdurig wegblijven na eliminatie. Daarnaast is een belangrijke vraag welke rol regulatoire T cellen spelen bij de uitzaaiing van kanker.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Regulatoire T cellen hebben een specifieke receptor, de "T cel receptor". Als ze met die T cel receptor ergens in het lichaam stukjes van lichaamseigen eiwitten herkennen, onderdrukken ze daar immuunreacties. Regulatoire T cellen in tumoren herkennen stukjes van eiwitten van de kankercellen en onderdrukken daarom afstoting van de tumor. Ze zijn dus "specifiek" voor de tumor. Het immuunsysteem kan "geheugen" opbouwen. Deze functie is van belang voor bijvoorbeeld vaccinaties. Regulatoire T cellen lijken ook een geheugen op te kunnen bouwen, maar hoe dit precies werkt is niet duidelijk. Ons werk heeft aanwijzingen gegeven voor het bestaan van humane geheugen-regulatoire T cellen. Deze cellen zitten in lymfklieren en zien er heel anders uit dan de regulatoire T cellen die in tumoren zitten. Wij denken dat tumor-specifieke geheugen regulatoire T cellen in de lymfklieren aanwezig blijven als de regulatoire T cellen in de tumor worden geëlimineerd. Wij denken dat deze geheugencellen daardoor heel snel weer nieuwe onderdrukkende cellen naar de tumor kunnen sturen. Bovendien zijn de geheugencellen waarschijnlijk in staat om door het hele lichaam te reizen, waardoor ze uitgezaaide kankercellen zouden kunnen helpen. Als deze gedachtes kloppen zou het belangrijk zijn om therapieën te ontwikkelen waarmee tumor-specifieke geheugen regulatoire T cellen kunnen worden uitgeschakeld.

C.     Relevantie
Het verbeteren van de immunologische controle van kanker is essentieel voor het bestrijden van deze ziekte.

D.     Onderzoeksvragen
Worden tumor-specifieke regulatoire geheugencellen gemaakt en hoe zien die cellen er uit?

E.      Onderzoeksopzet
We zullen in muizenmodellen voor melanoom regulatoire T celpopulaties onderzoeken met goed gedefinieerde tumor-specifieke T cel receptoren. Regulatoire T cellen in tumoren en lymfklieren zullen moleculair vergeleken worden. Daarnaast zal functioneel worden getest of deze cellen inderdaad het vermogen hebben om geheugen-responsen te maken. Dit kan alleen in muizen.

F.      Verwachte uitkomsten
Wij verwachten vast te stellen dat tumor-specifieke regulatoire geheugen ​​​​​T cellen bestaan en hun moleculaire/genetische eigenschappen te definiëren.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Onderzocht moet worden of de geheugencellen inderdaad snel nieuwe cohorten aan tumor-specifieke regulatoire T cellen kunnen maken en of deze cellen beginnende uitzaaiingen beschermen tegen het immuunsysteem. Vervolgens moet dan worden gezocht naar methoden om deze cellen uit te schakelen.