Een onderzoek naar immuuntherapie voorafgaand aan de operatie bij vrouwen met dMMR/POLE-EDM baarmoederkanker

Het probleem
Elk jaar wordt er in Nederland bij meer dan 2000 vrouwen baarmoederkanker vastgesteld. De behandeling voor baarmoederkanker is chirurgische verwijdering van de baarmoeder, veelal in combinatie met radiotherapie en bij een klein aantal patiënten chemotherapie. Voor veel vrouwen is deze behandeling veelal afdoende en zal de ziekte niet meer terugkomen. Voor ongeveer 500 vrouwen is dit niet het geval en zal de ziekte uiteindelijk dodelijk zijn. Een verbetering van de behandeling is dan ook nodig. Wij denken dat voor ongeveer 30% van de vrouwen met baarmoederkanker hierin een belangrijke rol is weggelegd voor immuuntherapie.

De achtergrond
Immuuntherapie met zogeheten ‘immuun checkpoint remmers’ is erg effectief gebleken bij patiënten met melanoom, dikke darmkanker en longkanker. Ook bij patiënten met baarmoederkanker zijn er onlangs indrukwekkende resultaten geboekt. Vooral baarmoederkankers met veel mutaties blijken erg gevoelig voor behandeling met deze immuun checkpoint remmers. Dat sommige baarmoederkankers zoveel mutaties hebben is geen toeval. Deze kankers hebben vaak een defect in hun vermogen om DNA schade te repareren, een zogeheten ‘mismatch repair deficiency’ (dMMR) of POLE-EDM mutatie. Patiënten met een terugkerende baarmoederkanker (een recidief) met een dMMR bleken uitmuntend te reageren op immuun checkpoint remmers. Bij 53% van de patiënten sloeg de behandeling aan en bij 20% van de patiënten verdween de tumor volledig.

Ons idee
Op basis van deze veelbelovende resultaten bij vrouwen met een recidief baarmoederkanker denken wij dat immuun checkpoint remmers ook getest moeten worden bij primaire dMMR/POLE-EDM baarmoederkanker. Mogelijk zou hiermee het aantal recidieven verminderd kunnen worden. Bij vrouwen waar de behandeling met immuun checkpoint remmers voorafgaand aan de operatie volledig aanslaat zou de verwijdering van de baarmoeder en/of aanvullende behandeling wellicht niet meer nodig zijn. Dit zou een belangrijke uitkomst zijn voor vrouwen met dMMR/POLE-EDM baarmoederkanker en een kinderwens. Of een tumor dMMR of POLE-EDM is kan bij de diagnose van een baarmoederkanker simpel worden vastgesteld. Het zogeheten “pipelle” biopt dat al genomen wordt in het kader van het stellen van de diagnose kan ook onderzocht worden op dMMR/POLE-EDM met technieken die routinematig door de pathologie gebruikt worden. Hierdoor valt dus tijdens het diagnostisch proces al vast te stellen of een vrouw met baarmoederkanker baat zou kunnen hebben bij behandeling met immuun checkpoint remmers. Vervolgens is er in de wachttijd tot aan de operatie voldoende tijd om vrouwen met dergelijke baarmoederkankers te behandelen met 2 kuren immuun checkpoint remmers. Tot slot weten we van dMMR darmkanker dat er na 2 kuren immuun checkpoint remmers al kankersterfte optreedt in de tumor, die middels analyse van het tumorweefsel vastgesteld kan worden. Tezamen geeft dit de mogelijkheid op een studie bij dMMR/POLE-EDM baarmoederkanker om tussen het stellen van de diagnose en de operatie een behandeling met immuun checkpoint remmers te verrichten.

De studieopzet
Deze eerste studie is een proefonderzoek die in ons eigen oncologisch netwerk in Noordoost Nederland uitgevoerd zal worden. In ons netwerk zullen wij bij alle vrouwen met een verdenking op baarmoederkanker een dMMR/POLE-EDM bepaling uitvoeren op het pipelle biopt (standaard zorg). Vrouwen met een dMMR/POLE-EDM in de baarmoederkanker zullen benaderd worden voor deelname. Wij zullen 20 vrouwen 2 maal een kuur van de immuun checkpoint remmer pembrolizumab aanbieden voor de geplande chirurgische ingreep. Wij zullen vervolgens de chirurgie als gepland uitvoeren om te bepalen of er sprake is van kankerceldood en immunologische activiteit in het weefsel. Deelnemende vrouwen zullen dus altijd de standaardbehandeling krijgen. Op basis van de resultaten zullen we vervolgstudies opzetten naar de toegevoegde waarde van immuuntherapie bij patiënten met baarmoederkanker.

Risico afweging:
Pembrolizumab heeft een goed gekarakteriseerde activiteit en goed gedocumenteerde bijwerkingen. We kunnen dan ook met relatief grote zekerheid zeggen dat de kans op bijwerkingen in deze korte periode, met slechts twee kuren pembrolizumab, minimaal zullen zijn en de standaardbehandeling niet in de weg zullen staan. Bewijs hiervoor komt ook van vergelijkbare studies in darmkanker, longkanker en melanoom waar is aangetoond dat het behandelen van patiënten voor de chirurgie met dergelijke immuuntherapie geen uitstel geeft van chirurgie. Desalniettemin is er bij behandeling met pembrolizumab kans op een auto-immuunreactie tegen de schildklier (~3%) en de darmen (~1-2%). Deze bijwerkingen kunnen met behulp van steroïden in bijna alle gevallen goed behandeld worden en zullen de chirurgie niet in de weg staan.

De uitkomst:
Wij verwachten met deze studie een essentiële eerste stap te kunnen zetten naar een nieuwe manier van behandelen van vrouwen met dMMR/POLE-EDM baarmoederkanker. Hierbij zou immuuntherapie een centrale rol kunnen spelen voor de primaire behandeling van dMMR/POLE-EDM kankers en het aantal vrouwen met baarmoederkanker die de ziekte niet terugkrijgen doen toenemen. In de toekomst zou voor ~10% van de vrouwen hierdoor de invasieve verwijdering van de baarmoeder en/of radiotherapie wellicht niet eens meer nodig hoeven zijn. Vrouwen op jonge leeftijd zouden hun fertiliteit hiermee kunnen behouden. De voortgang van het project en de hieruit voorkomende resultaten zullen gedeeld worden door terugkoppeling naar KWF en via contact met patiëntenverenigingen (waaronder stichting Olijf).