Een nieuwe technologie om de dynamiek van tijdelijke resistentie van kankercellen tegen therapie in kaart te brengen en te voorkomen.

Resistentie tegen systemische therapie (chemotherapie) is de belangrijkste oorzaak van het falen van behandeling in patiënten. In sommige gevallen is resistentie tegen therapieën het gevolg van mutaties in kankercellen die resistentie verhogen. Echter, recent is ook gebleken dat kankercellen voortdurend van identiteit wisselen en dat de tijdelijke staat waar de kankercel zich in bevind kan bijdrage aan het falen van therapie zonder dat daarvoor mutaties nodig zijn. Ook zijn er tijdelijke staten mogelijk die de kankercel gevoeliger maken voor behandeling. Deze tijdelijke staten zijn vaak kortdurend waardoor zij moeilijk te zien zijn en verdwijnen als de tumoren weer uitgroeien na behandeling. Het is dan ook lastig om therapieën te ontwikkelen die zulke zeldzame en kortdurende transities in de identiteit van de kankercel te modificeren om zo de chemotherapie effectiever te maken.

Voorgestelde oplossing / doelstelling

Om dit probleem aan te pakken hebben wij een nieuw systeem ontwikkeld waarmee we de staat/ identiteit van een kankercel kunnen teruglezen in de tijd. Dit systeem is bij uitstek geschikt om te kijken in overlevende kankercellen om erachter te komen in wat voor staat deze cellen zich bevonden op het moment dat er begonnen werd met de therapie. Daarmee kunnen we voor het eerst deze kortdurende en zeldzame cel transities die de kanker resistent of extra gevoelig maken in het daglicht brengen. Op basis van deze informatie kunnen we hier vervolgens therapie op aanpassen om een identiteit te forceren die de cel gevoelig houdt voor therapie.

Onderzoeksvragen

• Zijn er tijdelijke identiteiten/staten in de te onderzoeken tumor modellen die resistentie beïnvloeden?
• Kunnen we deze identiteiten forceren om zo behandeling beter te maken?

Plan van aanpak / onderzoeksopzet

Om zeldzame resistente of gevoelige staten in kankercellen zichtbaar te maken zullen we het systeem inzetten in verschillende vormen van kanker waar cel transities veel gezien worden en waar ook geen effectieve systemische behandeling beschikbaar is. We concentreren ons onderzoek eerst op; glioblastoom en hepatocellulair carcinoom (leverkanker). Daarna breiden we ons onderzoek uit naar andere moeilijk te behandelen vormen van kanker waarvan bekend is dat er veel cel-identiteittransities plaatsvinden.

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt

Door ons system in te zetten in de verscheidenen kankermodellen zullen we kunnen uitzoeken bij welke soorten kanker de aanwezigheid van kortdurende transities in de identiteit van de kankercel een rol spelen bij de resistentie van deze kankersoort tegen therapie. Op basis van deze informatie zullen we deze kortdurende transities proberen te verstoren waardoor de therapie beter zal werken. Dit is direct relevant voor de patiënt en in lijn met de missie van KWF om therapie te verbeteren. Ook zullen we nieuwe fundamentele inzichten vergaren over de dynamiek achter kankercel transities.

Vervolgstappen / implementatie

Zodra we kortdurende celtransities identificeren die een rol spelen bij therapieresistentie en deze kunnen verstoren zullen we moeten uitzoeken voor hoeveel patiënten dit relevant is en zullen we meer samples moeten testen. We zullen een klinisch traject ingaan om de veiligheid van behandeling te testen, eerst in diermodellen en daarna in patiënten.