Een nieuwe behandeling van VHL-mutant nierkanker op basis van defect DNA schade herstel

Een veel voorkomende vorm van nierkanker is heldercellig niercarcinoom. Deze wordt vaak pas laat ontdekt, als er al een grote, uitgezaaide tumor aanwezig is. De huidige behandelingsmethoden van uitgezaaid heldercellig niercarcinoom leiden zeer zelden tot genezing, en over het algemeen is deze ziekte dodelijk. Het is daarom noodzakelijk om nieuwe therapieën te ontwikkelen waarmee uitgezaaid heldercellig niercarcinoom beter kan worden behandeld.

Voorgestelde oplossing / doelstelling

Een overgrote meerderheid van heldercellige niertumoren bevat een mutatie in het Von Hippel Lindau gen (afgekort VHL). Het VHL gen reguleert de respons van de cel op veranderingen van zuurstofconcentraties. Echter, recente resultaten uit ons lab laten zien dat VHL een tweede, tot nog toe niet beschreven, functie heeft in het repareren van DNA breuken. Ons DNA, de drager van alle erfelijke informatie, wordt constant beschadigd. Deze beschadigingen, waaronder ook breuken, moeten worden gerepareerd om de integriteit van de erfelijke informatie te waarborgen. Een belangrijke methode om DNA breuken te repareren is homologe recombinatie (HR), en onze bevindingen wijzen uit dat VHL-mutant tumorcellen een HR defect hebben. Interessant genoeg zijn tumoren met een HR defect, zoals borstkanker tumoren met een BRCA1/2-mutatie, vaak goed te behandelen met bepaalde DNA beschadigende therapeutica, zoals remmers van het enzym POLQ. Proeven uit ons lab laten zien dat POLQ remmers zeer toxisch zijn voor VHL-mutant niertumorcellen. Op basis van deze bevindingen stellen wij daarom voor dat POLQ remmers een nieuwe en effectieve behandelingsmethode kunnen zijn om uitgezaaid heldercellig niercarcinoom te bestrijden.

Onderzoeksvragen

Ons voorstel is opgedeeld in drie onderzoeksvragen:

1. Hoe reguleert VHL reparatie van DNA breuken door middel van HR?
2. Waarom is remming voor POLQ zo dodelijk specifiek voor VHL-mutant cellen?
3. Heeft remming van POLQ een therapeutisch effect op VHL-mutant heldercellig niercarcinoom in muismodellen?

Plan van aanpak / onderzoeksopzet

Eerst zullen we in detail bekijken hoe HR defect is in VHL-mutant niertumorcellen. Vervolgens zullen we bestuderen hoe VHL, op moleculair niveau, die specifieke stap in HR stimuleert. Om onze bevindingen in cellijnen te extrapoleren naar de kliniek, zullen we naar aanwijzingen van een HR defect in het genoom van heldercellige niertumoren zoeken. Vervolgens gaan we onderzoeken waarom remming van POLQ dodelijk is voor VHL-mutant cellen, met een focus op genoom stabiliteit. Tevens zullen we factoren identificeren die VHL-mutant cellen meer of minder gevoelig maken voor POLQ remming. Uiteindelijk zullen we de groei van heldercellige niertumoren in muizen monitoren, met of zonder behandeling met POLQ remmers.

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt

De resultaten van dit onderzoeksvoorstel zullen aantonen welke kwetsbaarheden, op het niveau van DNA schade herstel, VHL-mutant heldercellige niertumoren hebben, en hoe we dit optimaal therapeutisch kunnen uitbuiten met POLQ remmers. Tevens gaat dit onderzoek uitwijzen of, in preklinische modelsystemen, remming van POLQ een goede behandelingsmethode van VHL-mutant heldercellig niercarcinoom is.

Vervolgstappen / implementatie

Dit onderzoeksvoorstel zal de fundamentele kennis en preklinische resultaten opleveren die zullen uitwijzen of het waardevol is om klinische studies op te zetten om POLQ remming als nieuwe behandeling van uitgezaaid heldercellig niercarcinoom te testen.