eCRIMI: een onderzoek naar veiligheid en kwaliteit van leven van chemoradiotherapie, in combinatie met immunotherapie bij patiënten met gelokaliseerde blaaskanker.

Achtergrond

Blaaskanker is de meest voorkomende vorm van kanker van de urinewegen. Bij de spierinvasieve, niet gemetastaseerde vorm is radicale cystectomie nog steeds de voorkeursbehandeling. Dit gaat echter gepaard met veel morbiditeit en achteruitgang in kwaliteit van leven ten gevolge van het verwijderen van de blaas. Behandeling met chemoradiotherapie (CRT) laat in retrospectieve studies gelijkwaardige overleving zien en biedt de mogelijkheid om de blaas te behouden. Deze behandeling wordt nu voornamelijk toegepast bij oudere patiënten die niet in aanmerking komen voor chirurgie[1].

Patiënten met niet-gemetastaseerd spierinvasieve blaaskanker hebben een hoge kans op de aanwezigheid van micrometastasen ten tijde van de diagnose, met daardoor een grote kans op het ontwikkelen van afstandsmetastasen. Niet zozeer de lokale radicaliteit, maar de aanwezigheid van micrometastasen ten tijde van de lokale behandeling bepaalt dus de prognose. Hoge dosering combinatiechemotherapie verbetert de 5-jaars overleving met slechts 6%, ten koste van aanzienlijke onomkeerbare toxiciteit. Er is dringende behoefte aan betere systeemtherapie tegen micrometastasen van blaaskanker.

In een fase 1/2 studie door Sharma et al. bij patiënten met gemetastaseerde blaaskanker, die behandeld werden met 1mg/kg Nivolumab (een anti-PD1 monoclonaal) + 3mg/kg  Ipilimumab (een anti-CTLA4 monoclonaal) werden langdurige remissies gezien[3]. In een recente update van deze studie werd voor dit schema een ORR van 38% gemeten[7]. Dit geeft aan dat 3mg/kg ipilimumab + 1mg/kg nivolumab effectief is tegen blaaskanker. Verder werd in stadium III niet-kleincellig longkanker (NSCLC, een ziekte die biologisch overeenkomsten vertoont met blaaskanker) CRT gecombineerd met het anti-PDL1 monoclonaal Durvalumab, in de fase-3 PACIFIC studie. Deze patiënten lieten een duidelijk hogere overleving zien met minder afstandsmetastasen[4] vergeleken met een controle groep zonder durvalumab. Daarom willen we onderzoeken of de immunotherapie met ipilimumab and nivolumab veilig gecombineerd kan worden met een standaard CRT-schema van capecitabine 750mg/m2 + mitomycine-C (MMC) 12mg/m2 en curatief gedoseerde radiotherapie.

Een nauwkeurige beoordeling van symptomen tijdens behandeling is essentieel om de veiligheid van deze nieuwe behandeling te beoordelen, negatieve impact op kwaliteit van leven te beperken en uitkomsten te optimaliseren. Echter, de huidige anamnestische manier van toxiciteit meten middels de CTCAE (v4.0) is inherent subjectief van aard en kan een onderschatting geven van de symptomen en toxiciteit[8]. Daarom meten we in deze studie gelijktijdig de lichamelijke conditie, symptomen en toxiciteit in de thuisomgeving met behulp van een online monitoring platform dat gebruikt kan worden voor het systematisch uitvragen van PROMs en het verzamelen van objectieve parameters middels een smartwatch en elektronische thermomenter. Deze nieuwe technologieën zijn nog niet eerder getest in deze context. Het kan de veiligheid van immuuntherapie gecombineerd met CRT (i-CRT) verbeteren en het inzicht vergroten in de invloed ervan op de kwaliteit van leven van proefpersonen en kankerpatiënten. Verder zullen wij ook gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (KvL) meten om een indruk te krijgen van de KvL voor, tijdens en na behandeling. Tot slot zullen we zoeken naar biomarkers die het succes van i-CRT kunnen voorspellen.

Plan van onderzoek

In de fase 1b-studie zullen drie escalerende regimes (A, B en C) in elk 10 patiënten worden getest. De opeenvolgende regimes bevatten toenemende dosering ipilimumab (anti-CTLA4), omdat deze dosis bepalend is voor de immuun gerelateerde toxiciteit. Het laatste regime (met de hoogste dosis ipilimumab) dat veilig gegeven kan worden zal worden gebruikt in het fase II-deel van de studie dat als doel heeft met 20 patiënten het toxiciteits profiel beter te beoordelen (werkpakket 1).

De regimes zijn:

1. Nivolumab 480 mg fixed dosis, 3 giften a 4 weken, te starten op dag 1 van week 1 van de CRT
2. Nivolumab 3 mg/kg gecombineerd met ipilimumab 1 mg/kg in 4 giften a 3 weken, te startten op dag 1 van week 1 van de CRT
3. Nivolumab 1 mg/kg gecombineerd met ipilimumab 3 mg/kg in 4 giften a 3 weken, te starten op dag 1 van week 1 van de CRT

De conditie van de patiënt en de toxiciteit van behandeling wordt samen met KvL gescoord voor, tijdens en na de behandeling. Parallel hieraan zullen we de haalbaarheid van een online monitoring platform met draagbare technologie (smartwatch en digitale temperatuurmeter) testen om objectieve parameters zoals hartslag, slaapritme, lichaamstemperatuur, en stappen per dag te verkrijgen. Ook zullen we onderzoeken of dit kan bijdragen aan het (vroeg) detecteren van bijwerkingen en verbeteren van uitkomsten voor patiënten (werkpakket 2).

Verder zullen tumorbiopten en bloedmonsters (werkpakket 3) voor en tijdens de behandeling worden geanalyseerd om biomarkers te onderzoeken die kunnen helpen bij het voorspellen van de tumorrespons en auto-immuun bijwerkingen.

Verwachte uitkomst

-Wij verwachten dat anti-PD1 + anti-CTLA4 immunotherapie in combinatie met capecitabine/MMC CRT een aanvaardbaar toxiciteitsprofiel zal hebben in patiënten met gelokaliseerde spierinvasieve blaaskanker.

-Verder verwachten we dat het gebruik van een online monitoring platform haalbaar is en op zijn minst een waardevolle toevoeging zal zijn bij het inschatten van performance status, toxiciteit en KvL.

-We verwachtend dat KvL acceptabel zal zijn voor, tijdens en na behandeling.

-Tot slot verwachten we een biomarker te vinden die voorspellend is voor lokale controle van MIBC met immuno-chemoradiotherapie (i-CRT).

Relevantie

De combinatie van immunotherapie met chemoradiatie kan leiden tot meer curatie en een betere levenskwaliteit. Daarbij kan monitoring middels een online monitoring platform met wearables de veiligheid en uitkomsten van immunotherapie (met of zonder CRT) binnen en buiten studieverband verbeteren.

Vervolgstappen

Als blijkt dat de toevoeging van anti-PD1 + anti-CTLA4 aan CRT veilig is, dan willen we in een volgende studie prospectief de non-inferioriteit van immuno-chemoradiatie aantonen wat betreft overleving, locoregionale controle  en KvL aantonen, ten opzichte van cystectomie. 

Als blijkt dat het online monitoring platform een waardevolle toevoeging is bij het meten van toxiciteit van behandeling, dan kan deze technologie bij toekomstige trials gebruikt worden om een beter inzicht krijgen in de conditie van een patiënt tijdens de behandeling. Hierdoor kunnen bijwerkingen eerder worden opgespoord en behandeld en uitkomsten voor patiënten verbeterd worden. 

Verder willen we met de gegevens uit deze studie (gecombineerd met data uit andere studies) een Nederlandse standaard voor meten van objectieve thuis parameters creëren. Deze standaard kan uiteindelijk gebruikt worden in gerandomiseerde klinische studies, grootschalige cohortstudies, en zelfs in de klinische praktijk.