Dosis-gestuurde ablatieve alvleesklierkankerbestralingen

Probleemstelling

Alvleesklierkanker is een zeer agressieve ziekte met een vijfjaarsoverleving van nog geen 8%. Vaak manifesteert de ziekte zich wanneer er al uitzaaiingen zijn. Wanneer dit nog niet het geval is, kan chirurgische resectie de kans op overleving vergroten, maar veelal is resectie niet mogelijk vanwege ingroei in omliggende structuren zoals de grote vaten en moet er uitgeweken worden naar andere lokale behandelingen zoals stereotactische radiotherapie (SBRT).

SBRT is een vorm van radiotherapie waarbij zeer precies een hoge stralingsdosis in een beperkt aantal fracties wordt gegeven op veelal een klein doelvolume. Door de hoge dosis heeft de behandeling een sterk vernietigend karakter op tumorcellen en kan deze langdurige response en ook genezing bewerkstelligen. Deze behandeling heeft het afgelopen decennia veel aan populariteit gewonnen en heeft bij beperkte ziekte in bijvoorbeeld de longen en hersenen vaak de voorkeur boven chirurgie vanwege het niet-invasieve karakter en de geringe bijwerkingen.

Ook bij de behandeling van het lokaal gevorderd pancreascarcinoom heeft SBRT recentelijk bewezen voor veel patiënten van toegevoegde waarde te zijn. Belangrijk is echter wel dat de gehele tumor een hoge dosis straling krijgt en hier zit nu net de crux!

Het precies bestralen van een tumor in de alvleesklier met hoge dosis wordt ernstig bemoeilijkt door een aantal factoren:

• De alvleesklier ligt direct omsloten door het darmstelsel dat bijzonder stralingsgevoelig is. Het met hoge dosis bestralen van deze omliggende structuren kan tot ernstige toxiciteit leiden
• Zowel de tumor als de omliggende darmstructuren zijn niet zichtbaar tijdens behandeling op een standaard bestralingstoestel. Dit is een probleem omdat de anatomie van bovenbuik van dag tot dag iets verschilt
• Tot slot veroorzaakt de ademhaling een continue beweging van de tumor en de darmstructuren wat nauwkeurige bestraling van dit gebied bemoeilijkt.

Al deze complicerende factoren hebben tot gevolg dat er in de klinische praktijk veiligheidsmarges in acht worden genomen. Hiermee wordt alleen dat deel van een tumor tot een hoge dosis bestraald dat op een veilige afstand van de darmstructuren ligt, met als gevolg dat het deel van tumor dat dicht bij de darmstructuren ligt wordt onder-gedoseerd.

Online MRI-gestuurde radiotherapie kan hier op de laatste twee punten uitkomst bieden. Middels een zogenaamde MR-linac, een combinatie tussen een diagnostische MRI scanner en een lineaire versneller, is het mogelijk om door middel van MRI-geleiding de bestraling uit te voeren.

Het UMC Utrecht heeft aan de bakermat gestaan van de ontwikkeling van een 1.5 Tesla MRI-Linac (https://tinyurl.com/y222lvlq). Sinds vorig jaar is een eerste systeem klinisch in gebruik. Naast patiënten met endeldarmkanker, lymfekliermetastasen, prostaatkanker en slokdarmkanker zijn ook inmiddels de eerste patiënten met een alvleeskliertumor bestraald. Een tweede en derde MR-linac zullen eind 2019 en medio 2020 opgeleverd worden. Hiermee zal het UMC Utrecht het eerste instituut in de wereld zijn dat over meerdere 1.5T MR-linacs beschikt.

Doel

Doel van dit project is om de huidige MRI-geleide SBRT-behandeling voor pancreastumoren te verbeteren door een behandeling te ontwikkelen waarbij een hogere bestralingsdosis op de tumor mogelijk wordt zonder extra belasting van de omliggende gezonde weefsels. De techniek die ontwikkeld wordt zal via MRI-scans bij iedere bestralingsfractie exact monitoren welk stukje weefsel welke dosis heeft gehad. Deze informatie wordt dan gebruikt voor het sturen van de bestralingsplanning bij de volgende bestralingsfractie. Op deze manier zal de tumor de hoogst haalbare dosis krijgen terwijl de gezonde omliggende organen gespaard worden. Deze nieuw ontwikkelde behandeling zal aan het eind van dit project geïmplementeerd en geëvalueerd worden in de kliniek.

Plan van aanpak

In dit project hebben we drie fasen gedefinieerd:

Fase 1: Meten is weten

In deze fase worden patiënten met het reguliere SBRT schema behandeld. Hierbij wordt gestreefd om op 5 dagen elke dag een dosis van minimaal 8 Gy af te geven op de tumor. Op elke bestralingsdag zullen voor en tijdens de bestraling speciaal ontwikkelde MRI-scans gemaakt waarmee met grote precisie in beeld kan worden gebracht hoe de tumor en om de omliggende darmstructuren bewegen tijdens de bestraling. Hiervoor worden reeds ontwikkelde software modules aan elkaar verbonden en klinisch gevalideerd.

Fase 2: Protocol ontwikkeling

In deze fase wordt de software ontwikkeld die kan bepalen wat de werkelijk afgeven dosis is in de patiënten die behandeld zijn in fase 1. Er wordt dan gekeken hoe deze werkelijk afgegeven dosis zich verhoudt tot de initieel geplande dosis. Kleine verschuivingen vlak voor en tijdens de bestraling (zogenaamde drifts) kunnen lokaal leiden tot grote verschillen tussen geplande en werkelijk afgegeven dosis. Deze kan met deze software nauwgezet in kaart gebracht worden.

Daarnaast zal de ontwikkelde dosis-registratie-software worden gebruikt om een nieuwe behandelstrategie te ontwikkelen waarbij we de werkelijk afgegeven dosis op een dag meenemen in de bestralingsplanning voor de daaropvolgende bestralingsdag. Door deze continue bijsturing en doordat we weten wat de werkelijk afgegeven dosis op de darmstructuren is, hopen we dat we veilig veel meer dosis in de tumor te kunnen stoppen zonder schade te induceren aan de omliggende darmstructuren.

Fase 3: Implementatie en verdere ontwikkeling

In de laatste fase van het project zullen we de nieuw ontwikkelde bestralingstechniek klinisch toe gaan passen. Uitgangspunt hierbij is de voor elke patiënt de dosis in de tumor gemaximeerd wordt onder de beperking dat de werkelijk afgegeven dosis aan de darmstructuren wordt gelimiteerd tot veilige dosisniveaus. Afhankelijk van de grootte en ligging van de tumor in relatie tot de omliggende gezonde structuren hopen we hiermee aanzienlijke verbetering in uitkomsten te bewerkstelligen wat in een vervolgonderzoek verder uitgezocht kan worden.