DIRECT-2: DIeet REstrictie als een toevoeging bij ChemoTherapie voor patienten met borstkanker

Achtergrond en probleemstelling
Borstkanker is de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen wereldwijd, met meer dan 2 miljoen vrouwen en mannen bij wie per jaar de diagnose wordt gesteld en 9 gerelateerde sterfgevallen per dag. Het risico op recidief ziekte blijft aanzienlijk, waardoor verbetering van de therapie vereist is1. Net als de meeste andere vormen van kanker is borstkanker afhankelijk van voedingsstoffen en groeifactoren om te blijven groeien en om de huidige behandelingen te weerstaan ​​en eraan te ontsnappen. Omgekeerd is aangetoond dat kortdurend vasten met behulp van een vasten-nabootsend dieet (FMD) muizen die een tumor dragen beschermt tegen de bijwerkingen van chemotherapie, terwijl het de therapeutische werking van chemotherapie verbetert en door chemotherapie geïnduceerde effectieve immuun cellen stimuleert2-4.
De recent door ons gepubliceerde fase-2 DIRECT-1 studie was gericht op het meten van de impact van een FMD op de werkzaamheid en toxiciteit van neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met niet-uitgezaaide borstkanker5. De studie omvatte 131 patiënten, van wie de helft een FMD kreeg vóór en op de dag van chemotherapie. De andere helft behield het normale eetpatroon. De toxiciteit was vergelijkbaar in beide groepen. Uit verschillende analyses (radiologisch response en pathologische response volgens Miller en Payne) bleek dat de tumor meer kromp bij patiënten die het FMD kregen. DIRECT-1 toonde potentiële werkzaamheid van FMD op het effect van chemotherapie. Aanvullend onderzoek is nodig om de impact van FMD op de uitkomst van chemotherapie, het antitumor effect en effect op kwaliteit van leven en cognitie in een grotere studie te valideren en voor een beter begrip van het mechanisme van FMD op tumor (immuun) cellen.

Onderzoeksrichting / voorgestelde oplossing
In samenwerking met de Borstkanker Research groep (BOOG) zal een fase III, multicenter, open label gerandomiseerde studie worden opgezet naar het effect van kortdurend vasten middels een fasting mimicking diet (FMD) elke 4 weken, 3 dagen voor en de dag van neoadjuvante chemotherapie, bij patienten met hormoonreceptor positieve / HER2-negatieve (HR+ / HER2-) borstkanker. Het doel is het verbeteren van de antitumor effectiviteit van de chemotherapie, verbeteren van de kwaliteit van leven inclusief cognitie. Bovendien zal translationeel onderzoek worden gedaan om het mechanisme van FMD op het immuunsysteem beter te begrijpen.

Relevantie 

Het voorgestelde project draag bij aan de missie van het KWF om een betere behandeling te stimuleren en de kwaliteit van leven te verbeteren. DIRECT-2 beoogt middels korte cycli van vasten met behulp van een vasten-nabootsend dieet (FMD) tijdens chemotherapie de standaard behandeling bestaande uit chemotherapie te verbeteren, zich uitend in een verhoogde pathologische en radiologische respons, en ziektevrije overleving. Deze verbeterde klinische uitkomst, de beoogde vermindering van toxiciteit van chemotherapie en minder cognitieve klachten van chemotherapie dragen allen bij aan de missie stimuleren verbetering kwaliteit van leven. Bovendien zal een beter begrip worden verkregen van het immuunmodulerende effect van het FMD door middel van translationeel onderzoek.
De validatie dat FMD met succes de toxiciteit vermindert, de kwaliteit van leven verbetert en de werkzaamheid van chemotherapie verbetert, onderstreept de relevantie van FMD tijdens de behandeling van kanker in het algemeen.

Onderzoeksvragen
Primaire doelstelling: verbetering van de pathologische respons in de tumor bij chirurgie (toename van 90-100% verlies van tumorcellen) door FMD te gebruiken als aanvulling op chemotherapie in vergelijking met het gebruik van een gewoon dieet.
 
Secundaire doelstellingen:
Evalueer de impact van de FMD

• op het responspercentage,
• op 3 en 5 jaar ziektevrije overleving (EFS) en
• op kwaliteit van leven en cognitie
• Beter begrip van het werking mechanisme van FMD op de immuun samenstelling van de tumor.

Onderzoeksopzet
Nederlandse Borstkanker Onderzoeksgroep (BOOG), multicenter, open label, fase III studie voor bij patiënten met HR + / HER2- borstkanker die een indicatie hebben voor neoadjuvante chemotherapie bestaande uit adriamycine-cyclofosfamide (AC) gevolgd door paclitaxel (T). Deelnemers worden gerandomiseerd om 4-wekelijks 3 dagen vóór en op de dag van ddAC chemotherapie en de daaropvolgende wekelijkse paclitaxel (waarbij dexamethason als premedicatie vereist is) een laagcalorische en eiwitarme FMD (verbeterde FMD) te ontvangen of hun eigen dieet te volgen (Figuur 2).
De histopathologische respons zal worden beoordeeld op het operatie preparaat. Daarnaast zal het mechanisme van de FMD bestudeerd worden op tumor (immuun) cellen. Response valuatie zal plaatsvinden middels MRI. Tevens zal de  kwaliteit van leven en cognitie worden gemeten.

Verwachte uitkomsten
Dit project valideert FMD als een nieuw, veilig en effectief middel om het antitumoreffect van chemotherapie te verbeteren, als surrogaatmarker voor de overleving van borstkanker. Tevens verbetert het FMD potentieel de kwaliteit van leven en cognitie. Daarnaast geeft de studie beter inzicht in het werkings-mechanisme van de FMD op de tumor (immuun) cellen. De verwachte output van dit project zal een beter begrip zijn en een duidelijke stap in de richting van de implementatie van kortdurend vasten met behulp van een FMD tijdens chemotherapie voor patiënten met borstkanker, als een veilig en effectief alternatief voor de huidige, vaak eiwit- en suiker-rijke reguliere eetpatroon. 
Als het FMD als aanvulling aan chemotherapie effectief blijkt in patienten met borstkanker, dan zal het hoogstwaarschijnlijk ook de uitkomst van chemotherapie in andere tumor types (als gesuggereerd bij preklinisch onderzoek) verbeteren. 

Omschrijving van de stappen die nodig zijn om het resultaat te implementeren.
Bij een positieve studie uitkomst zal de studie  beoordeeld worden door de beroepsgroep en FDA/EMA. Tevens zal de richtlijn commissie, commissie BOM en Zorginstituut Nederland een positief advies moeten geven.