Detectie van schildwachtklieren bij vroeg-stadium mondholtekanker met behulp van [68Ga]Ga-tilmanocept PET/CT lymfoscintigrafie

lopend

Onderzoekssamenvatting

Achtergrond en probleemstelling
De schildwachtklierprocedure is een procedure welke bij meerdere kankersoorten wordt toegepast, waaronder vroeg-stadium mondholtekanker. De schildwachtklierprocedure gaat ervan uit dat de tumor eerst naar één of een aantal lymfeklieren uitzaait, voordat het uitzaait naar de opeenvolgende lymfeklieren. Deze eerste lymfeklieren, de schildwachtklieren, hebben het hoogste risico op het bevatten van eventuele uitzaaiingen.
Wanneer rondom de tumor een radioactieve vloeistof (een 99mTc-gelabelde radiotracer) wordt ingespoten, zal deze vloeistof via lymfebanen eerst naar de schildwachtklier(en) gaan. Vervolgens kunnen deze schildwachtklier(en) in beeld gebracht worden met een serie scans: lymfoscintigrafie inclusief SPECT/CT. Tot slot wordt de schildwachtklier(en) met behulp van de radioactieve stof tijdens een operatie opgezocht en verwijderd, waarna deze ingestuurd worden voor pathologisch onderzoek.  
Bevat een schildwachtklier een uitzaaiing, dan is een aanvullende behandeling van de lymfeklieren in de hals nodig (operatie of radiotherapie). Bevat(ten) de schildwachtklier(en) géén uitzaaiingen, dan is aanvullende behandeling van de lymfeklieren niet nodig.
Een beperking van deze standaard schildwachtklierprocedure doet zich voor in situaties waarbij schildwachtklier(en) dichtbij de tumor liggen. Door de lage resolutie van de huidige scans kan de radioactiviteit van de injectieplaats de activiteit in nabijgelegen schildwachtklier(en) overstralen, waardoor ze niet zichtbaar worden op de scans. Dit zogeheten ‘shine-through fenomeen’ is vooral aanwezig bij mondbodemtumoren waarbij schildwachtklieren dicht in de buurt van de injectieplaats liggen. Hierdoor is bij deze tumoren de schildwachtklierprocedure minder betrouwbaar is (sensitiviteit 63%; negatief voorspellende waarde (NVW) 90%) vergeleken met andere mondholtetumoren (sensitiviteit 86%; NVW 95%).
Een lagere nauwkeurigheid in het detecteren van schildwachtklieren kan resulteren in het achterlaten van verborgen lymfeklieruitzaaiingen, door onterecht de lymfeklieren in de hals als ‘schoon’ te bestempelen (negatief voor uitzaaiingen). Deze achtergelaten lymfeklieruitzaaiingen zullen vervolgens onvermijdelijk groeien en zich verder verspreiden, met een slechtere prognose tot gevolg.
Bovendien is het met de huidige scans uitdagend om onderscheid te maken tussen schildwachtklieren en opvolgende lymfeklieren (hogere echelonklieren). Hierdoor worden waarschijnlijk teveel lymfeklieren verwijderd, aangezien sommige hogere echelonklieren onterecht als schildwachtklier worden aangemerkt. Operatieve verwijdering van hogere echelonklieren kan onnodige complicaties veroorzaken en zelfs een eventuele aanvullende operatie van het lymfeklierpakket belemmeren.

Voorgestelde oplossing
Een zogeheten PET/CT lymfoscintigrafie heeft een hogere resolutie dan de huidige scans (SPECT/CT), waardoor deze een oplossing kan bieden. Om een dergelijke scan te maken is slechts een andere radioactieve stof nodig (een 68Ga-gelabelde radiotracer). Door de hogere resolutie van PET/CT lymfoscintigrafie kan het ‘shine-through fenomeen’ worden verminderd en het detecteren van schildwachtklieren verbeterd worden. Zo kunnen schildwachtklieren mogelijk met een hogere betrouwbaarheid geïdentificeerd worden. Bovendien kan het in beeld brengen van lymfebanen met PET/CT lymfoscintigrafie zorgen voor het beter onderling onderscheiden van belangrijke schildwachtklieren en onbelangrijkere hogere echelonklieren.

Onderzoeksrichting
Dit onderzoeksvoorstel richt zich op het vaststellen van de nauwkeurigheid van PET/CT lymfoscintigrafie, na inspuiten van [68Ga]Ga-tilmanocept rondom de tumor, voor het detecteren van schildwachtklieren bij patiënten met vroeg-stadium mondholtekanker.

Hypothese
Het wordt verondersteld dat [68Ga]Ga-tilmanocept PET/CT lymfoscintigrafie betrouwbaarder schildwachtklieren detecteert dan de huidige scans (lymfoscintigrafie en SPECT/CT). Daarnaast wordt verwacht dat het in beeld brengen van lymfebanen, met [68Ga]Ga-tilmanocept PET/CT lymfoscintigrafie, kan leiden tot het beter onderling onderscheiden van schildwachtklieren en hogere echelonklieren.
 
Onderzoeksopzet
Dit onderzoeksvoorstel betreft een prospectieve Nederlandse multicenter cohortstudie. In totaal zullen 94 patiënten met vroeg-stadium mondholtekanker, die gepland staan voor tumorresectie en schildwachtklierprocedure, worden geïncludeerd.
Deelnemers zullen zowel de standaard scans (lymfoscintigrafie inclusief SPECT/CT met [99mTc]Tc-tilmanocept) als de nieuwe scan (PET/CT lymfoscintigrafie met [68Ga]Ga-tilmanocept) ondergaan. Van alle patiënten zullen beide scans beoordeeld worden voor overeenkomsten met betrekking tot locatie van schildwachtklieren, aantal schildwachtklieren en aantal hogere echelonklieren.
Om inzicht te krijgen in de ervaring en voorkeur van de patiënt voor beide scans, zullen interviews worden afgenomen.
Tenminste 12 maanden na de ingreep zullen fout-negatieve uitslagen van de schildwachtklierprocedure worden verzameld. Daarmee kan de nauwkeurigheid (sensitiviteit en NVW) van [68Ga]Ga-tilmanocept PET/CT lymfoscintigrafie worden berekend. Hierbij geldt het pathologische onderzoek van de verwijderde schildwachtklieren, als van het eventuele verwijderde lymfeklierpakket, en follow-up als referentiestandaard.
Patiënten zullen worden gevraagd voor deelname aan een lange-termijn onderzoek met tenminste twee jaar follow-up, alhoewel niet meegenomen in dit onderzoeksvoorstel, om de lange-termijn overleving en recidiefkans te bepalen.

Extra belasting onderzoekspopulatie
Deelnemers ondergaan twee extra scans van elk 5 minuten (in totaal 10 minuten scantijd): de PET/CT lymfoscintigrafie. Vóórdat deze extra scans gemaakt worden zal eenmalig [68Ga]Ga-tilmanocept worden ingespoten rondom de tumor (3 à 4 injecties). De extra toediening van [68Ga]Ga-tilmanocept kan irritatie of pijn rondom de injectieplek geven. De radioactieve belasting van het onderzoek is door de Adviescommissie Stralingsbescherming acceptabel bevonden.
De standaard scans (lymfoscintigrafie en SPECT/CT) zijn leidend voor aanmerking van de schildwachtklieren die operatief verwijderd moeten worden. Alleen schildwachtklieren die dichtbij de tumor worden gedetecteerd met de extra scan, welke niet met de standaard scans zijn gezien, zullen ook worden aangemerkt voor operatieve verwijdering. Dit kan in zeldzame gevallen zorgen voor een (tijdelijk) verminderde functie van de mondhoekzenuw en/of tongzenuw. Daarnaast kunnen algemene wondproblemen optreden (nabloeding, wondinfectie).

Verwachte uitkomsten en relevantie ten aanzien van KWF doelstelling
[68Ga]Ga-tilmanocept PET/CT lymfoscintigrafie kan leiden tot een hogere betrouwbaarheid van de schildwachtklierprocedure, met uiteindelijk een betere ziektevrije overleving en kwaliteit van leven. Bovendien kan [68Ga]Ga-tilmanocept PET/CT lymfoscintigrafie de totale scantijd voor de schildwachtklierprocedure verkorten van ~90 minuten naar 10 minuten. Als de resultaten veelbelovend zijn, kan [68Ga]Ga-tilmanocept PET/CT lymfoscintigrafie makkelijk geïmplementeerd worden bij andere kankersoorten waarbij de schildwachtklierprocedure wordt toegepast of toegepast kan worden (zoals borstkanker, huidkanker, baarmoederhalskanker, prostaatkanker, slokdarmkanker).

Implementatie van resultaten
In Nederland is de zorg rondom hoofd-hals kankerpatiënten gecentraliseerd in acht
Nederlandse Werkgroep Hoofd-Hals Tumoren (NWHHT)-gelieerde centra. Sinds oprichting
van de ‘Research Steering Committee’ binnen de NWHHT, worden vele multicenter onderzoeken verricht binnen deze werkgroep. Een landelijke werkgroep ‘klinische negatieve (N0) hals’ faciliteert multicenter onderzoek en implementatie van onderzoek naar dit onderwerp. Gezien de participerende centra een significant deel vormen van de centra waar de schildwachtklierprocedure plaatsvindt, lijkt implementatie van de resultaten in Nederland gewaarborgd. De NWHHT heeft een richtlijncommissie, die streeft naar een modulaire levende richtlijn, waardoor nieuwe ontwikkelingen in korte tijd kunnen worden doorgevoerd. Alle resultaten uit het voorgestelde onderzoek zullen op nationale en internationale wetenschappelijke congressen gepresenteerd worden en in internationale wetenschappelijke tijdschriften gepubliceerd worden.