Detectie en stadiering van schildwachtklieren bij vroeg-stadium mondholtekanker met behulp van superparamagnetische ijzeroxide nanopartikels

Alpe d'HuZes
lopend

Onderzoekssamenvatting

De schildwachtklierprocedure is een diagnostische procedure die bij een aantal maligniteiten wordt toegepast, waaronder vroeg-stadium (cT1-2N0) mondholtekanker. De schildwachtklierprocedure gaat ervan uit dat de tumor eerst naar één of een aantal lymfeklieren uitzaait, voordat het verder uitzaait naar de opeenvolgende lymfeklieren. Deze eerste lymfeklieren, de schildwachtklieren, hebben daarom het hoogste risico op het bevatten van eventuele uitzaaiingen en reflecteren zodoende de status van de rest van het lymfeklierpakket.Wanneer rondom de tumor een radioactieve vloeistof (een [99mTc]-gelabelde radiotracer) wordt ingespoten, zal deze vloeistof via de lymfebanen eerst naar de schildwachtklier(en) gaan. Vervolgens kunnen deze schildwachtklier(en) in beeld gebracht worden met een serie scans: lymfoscintigrafie en SPECT-CT. Tot slot wordt de schildwachtklier(en) operatief opgezocht en verwijderd, met behulp van een zogeheten gammaprobe, waarna deze ingestuurd worden voor pathologisch onderzoek. Bevat de schildwachtklier(en) uitzaaiingen, dan is een complementerende behandeling van het lymfeklierpakket nodig (operatie of radiotherapie). Is de schildwachtklier(en) negatief voor uitzaaiingen, dan volstaat een afwachtend beleid. Een beruchte limitatie van deze standaard schildwachtklierprocedure doet zich voor in situaties waarbij schildwachtklier(en) dichtbij de tumor liggen. Door de beperkte resolutie van lymfoscintigrafie en SPECT-CT, kan het radioactieve signaal van de injectieplaats het radioactieve signaal van nabijgelegen schildwachtklier(en) overschaduwen. Dit zogeheten ‘shine-through’ fenomeen is met name aanwezig bij mondbodemtumoren met dientengevolge een lagere accuratesse voor de schildwachtklierprocedure bij mondbodemtumoren (sensitiviteit 63%; negatief voorspellende waarde (NPW) 90%) vergeleken met andere mondholtetumoren (sensitiviteit 86%; NPW 95%).Een lagere accuratesse voor detectie van schildwachtklieren kan resulteren in het achterlaten van occulte lymfeklieruitzaaiingen, door onterecht de hals als negatief voor uitzaaiingen te stadiëren. Deze achtergelaten occulte lymfeklieruitzaaiingen zullen zich onvermijdelijk ontwikkelen tot klinisch manifeste lymfeklieruitzaaiingen, met een uitgebreidere behandeling en een slechtere oncologische prognose tot gevolg.

Voorgestelde oplossing

Preoperatieve beeldvorming met MRI na injecties van superparamagnetische ijzeroxide nanopartikels (SPIO) rondom de tumor kan een oplossing bieden. Door de hogere resolutie van MRI in vergelijking met conventionele lymfoscintigrafie en SPECT-CT kan het ‘shine-through’ fenomeen gereduceerd en de anatomische lokalisatie van schildwachtklieren verbeterd worden. Het is misschien zelfs mogelijk de aanwezigheid van uitzaaiingen in de schildwachtklieren te detecteren op basis van evaluatie van de MRI signaalintensiteit in de klieren. Zodoende kunnen de schildwachtklieren mogelijk met een hogere accuratesse geïdentificeerd en mogelijk zelfs reeds zonder lymfeklierextirpatie gestadieerd worden. Ook heeft de magnetometer bij het vinden van schildwachtklieren met SPIO waarschijnlijk minder last van ‘shine-through’ dan een gammaprobe bij het vinden van radioactieve schildwachtklieren.

Onderzoeksrichting

Dit onderzoeksvoorstel richt zich op het vaststellen van de diagnostische accuratesse van een magnetische schildwachtklierprocedure bij patiënten met vroeg-stadium mondholtekanker, met behulp van SPIO, MRI en magnetometer.

Hypothese

Wij veronderstellen dat:

  1. de hogere spatiele resolutie en superieur contrast van zachte weefsels van MRI resulteert in een betrouwbaardere detectie van schildwachtklieren.
  2. de distributie van SPIO in de lymfeklieren informatie geeft over de aanwezigheid van uitzaaiingen in de schildwachtklier.
  3. de intra-operatieve detectie van schildwachtklieren wordt verbeterd doordat de magnetometer in vergelijking met de gammaprobe minder last heeft van ‘shine through’.

Onderzoeksopzet

Dit onderzoek is tweeledig. Op de eerste plaats is een deel opgesteld als een prospectieve multicenter cohortstudie, waarin totaal zullen 72 patiënten met vroeg-stadium mondholtekanker, die gepland staan voor chirurgische tumorresectie en schildwachtklierprocedure, een complete magnetische schildwachtklierprocedure ondergaan. Daarnaast zal als additionele studie in één centrum bij 20 additionele patiënten bekeken worden of de lokale injectie van minimale hoeveelheden ijzeroxide partikels het mogelijk maakt om met MRI niet alleen de schildwachtersklier op te sporen, maar deze ook middels enkel op basis van SPIO-distributie op MRI te beoordelen op de aanwezigheid van uitzaaiingen. Voor detectie met de magnetometer is meer SPIO nodig dan voor het onderzoeken van de SPIO-distributie in een schildwachtklier met MRI.Deelnemers zullen zowel conventionele lymfoscintigrafie en SPECT-CT na peritumorale injecties van [99mTc]-nanocolloid als MRI na peritumorale injecties van SPIO ondergaan. Gepaarde beelden van beide scans zullen geëvalueerd worden met betrekking tot overeenkomsten van de locatie van afgebeelde schildwachtklieren en het aantal schildwachtklieren. Resultaten van de volledig magnetische schildwachtklierprocedure worden geëvalueerd en vergeleken met de referentiestandaard, te weten pathologische onderzoek van zowel alle verwijderde schildwachtklieren als van een eventuele complementerende operatie van het lymfeklierpakket en 12 maanden follow-up.  Alhoewel niet meegenomen in dit onderzoeksvoorstel, zullen patiënten worden gevraagd voor deelname aan een lange termijn onderzoek met tenminste twee jaar follow-up. Daarnaast zal de distributie van signaalintensiteit van SPIO-MRI in de gerelateerd worden aan de aan- of afwezigheid van uitzaaiingen in de klier met nauwkeurig gematcht histopathologie van de betreffende klier als gouden standaard. Om inzicht te krijgen in de ervaring en voorkeur van de patiënt voor beide scans, zullen bij een deel van de patienten semigestructureerde interviews worden afgenomen.Extra belasting onderzoekspopulatieDeelnemers ondergaan één extra scan van circa 30 minuten: MRI. Vóór MRI lymfografie zullen patiënten 3 of 4 injecties extra krijgen met SPIO rondom de tumor. De extra toediening van SPIO kan irritatie of pijn rondom de injectieplek geven.Indien met MRI en de magnetometer extra schildwachtklieren worden gevonden zal dit resulteren in het verwijderen van meer lymfeklieren met het bijbehorende (zeer lage) risico op complicaties.

Verwachte uitkomsten en relevantie

Een magnetische schildwachtklierprocedure, met behulp SPIO, MRI en magnetometer, kan leiden tot een hogere accuratesse van de schildwachtklierprocedure, in het bijzonder bij mondbodemtumoren, met uiteindelijk een betere ziektevrije overleving en kwaliteit van leven tot gevolg.

Implementatie van resultaten

In Nederland is de zorg rondom patiënten met hoofd-halskanker gecentraliseerd in acht Nederlandse Werkgroep Hoofd-Hals Tumoren (NWHHT)-gelieerde centra. Sinds de oprichting van de Research Stuurgroep binnen de NWHHT, worden vele multicenter onderzoeken verricht binnen deze werkgroep. Een landelijke werkgroep ‘klinische negatieve (N0) hals’ faciliteert multicenter onderzoek en implementatie van onderzoek naar dit onderwerp. Gezien het feit dat de participerende centra een significant deel vormen van de centra waar de schildwachtklierprocedure plaatsvindt, lijkt implementatie van de resultaten in Nederland gewaarborgd. De NWHHT heeft een richtlijncommissie, die streeft naar een modulaire levende richtlijn, waardoor nieuwe ontwikkelingen in korte tijd kunnen worden doorgevoerd. Alle resultaten uit het voorgestelde onderzoek zullen op nationale en internationale wetenschappelijke congressen gepresenteerd worden. Bovendien zullen alle resultaten gepubliceerd worden in internationale wetenschappelijke tijdschriften.

Nieuws en resultaten

De nieuwe MRI-techniek met ijzerdeeltjes kan de belangrijke lymfeklieren bij mondkanker heel goed opsporen, geeft betere beelden dan de huidige methode en maakt geen gebruik van radioactiviteit. De techniek kan nog niet laten zien welke lymfeklieren uitzaaiingen bevatten. De methode heeft dus potentie als veilig en nauwkeurig alternatief voor radioactieve beeldvorming, maar is nog niet klaar om de operatie te vervangen.