De rol van weefsel-geassocieerde geheugen T-cellen in de afweer tegen tumoren.

Het activeren van bepaalde witte bloedcellen van ons afweersysteem, ook wel T-cellen genoemd, is een succesvolle strategie om kanker te bestrijden. Bij deze vorm van immuuntherapie richten we ons op het verbeteren van de zogenaamde T cel afweer. We geven antistoffen die T-cellen actiever maken door remmende signalen weg te vangen. Deze actievere T-cellen zijn in staat om de tumoren aan te vallen. In de nabije toekomst zal deze vorm van immuuntherapie worden aangevuld met nog andere vormen die ook de T cel afweer van de patiënt aanwakkeren. Steeds meer soorten kanker worden tegenwoordig behandeld met deze nieuwe therapie vorm en dit leidt  bij een groep van patiënten tot langdurige overleving. Deze therapie is daarom niet meer weg te denken uit de huidige kliniek.

De bekendste en tot op dit moment meest succesvolle vorm van immuuntherapie is het gebruik van antistoffen om de werking van het remmende eiwit PD-1 te blokkeren. Uit recent fundamenteel onderzoek is gebleken dat, in tegenstelling tot wat voorheen gedacht werd,  de werking van deze antistoffen vooral berust op het activeren van speciale zogenoemde voorloper T-cellen met karakteristieken van ‘uitgeputte’ cellen. Tegelijkertijd heeft ander onderzoek aangetoond dat een ander deel van de T-cellen in de tumor bestaat uit zogenoemde weefsel-geassocieerde T-cellen. Dit zijn T-cellen die geactiveerd zijn, naar onze organen afreizen en daar permanent aanwezig blijven om bijvoorbeeld infecties tegen te gaan. Deze weefsel-geassocieerde T-cellen hebben zich aangepast aan het lokale milieu en brengen eiwitten tot expressie waarmee ze zich hechten aan de weefsels. De in tumoren aanwezige populatie van weefsel-geassocieerde T-cellen blijkt T-cellen te bevatten die specifiek tumoren herkennen. Patiënten waarvan de tumor veel van dit soort T-cellen bevat, reageren vaak goed op kanker therapie.

Deze gegevens leidde tot de vraag wat de rol van weefsel-geassocieerde T-cellen is in de bestrijding tegen kanker, in hoeverre de huidige immuuntherapieën gebruik maken van deze T-cellen, en of specifieke stimulatie en expansie van tumor-reactieve weefsel-geassocieerde T-cellen leidt tot een verbetering van de huidige therapieën. Tot op heden waren deze vragen niet goed te beantwoorden door gebrek aan het juiste gereedschap. Met het beschikbaar komen van een nieuw en uniek proefdier model zijn we nu eindelijk in staat om deze fundamentele vragen te beantwoorden.

Een aantal jaar geleden hebben we ontdekt dat het regulator eiwit Hobit er voor zorgt dat geactiveerde T-cellen een programma ondergaan dat leidt tot weefsel-geassocieerde T-cellen. De eerder genoemde uitgeputte voorloper T-cellen ondergaan een ander programma, gereguleerd door het eiwit TOX.  Door genetische modificaties aan het Hobit-gen is er door ons een muis gemaakt waarin we weefsel-geassocieerde T  cellen zichtbaar kunnen maken, kunnen isoleren en expanderen maar ook kunnen verwijderen. Dit stelt ons voor het eerst in staat om de rol van de weefsel-geassocieerde T-cellen in tumoren en tijdens immuuntherapie op een ondubbelzinnige manier te onderzoeken. Daarnaast hebben we twee jaar geleden aangetoond dat het eiwit NKG2A ook de werking van T-cellen in de tumor afremt. Opvallend genoeg lijkt dit eiwit vooral op de in de tumor aanwezige weefsel-geassocieerde T-cellen tot expressie te komen. Dit suggereert dat voor een optimaal gebruik van weefsel-geassocieerde T-cellen om kanker te bestrijden er mogelijk andere antistoffen moeten worden gegeven, bijvoorbeeld tegen NKG2A.

Het huidige project is een unieke samenwerking van twee bekende onderzoeksgroepen: de experimentele immuuntherapie groep van Prof Dr van Hall en Prof Dr van der Burg, welke veel expertise heeft in proefdiermodellen en patiënten om de interactie van tumoren met het afweersysteem te bestuderen, en de groep van Dr K van Gisbergen, die werkt aan het Hobit programma van weefsel-geassocieerde T-cellen en o.a. het unieke proefdier model gemaakt heeft. Een intensieve samenwerking tussen deze twee onderzoeksgroepen moet leiden tot het succesvol testen van de hypothese dat weefsel-geassocieerde T-cellen op dit moment niet optimaal benut worden in de huidige vormen van (immuun)therapie en dat er specifieke eiwitten tot expressie komen op weefsel-geassocieerde T-cellen die kunnen dienen als therapeutische targets.

Ten eerste inventariseren we wat de bijdrage is van weefsel-geassocieerde T-cellen bij verschillende vormen van immuuntherapie. Ten tweede zullen we identificeren welke afweerremmende eiwitten op weefsel-geassocieerde T-cellen tot expressie komen en dit valideren in patiënten tumor materiaal. Tot slot zullen we bestuderen of blokkade van deze afweerremmende eiwitten op weefsel-geassocieerde T-cellen leidt tot verbeterde immuuntherapie.

De uitvoering zal gecoördineerd worden door de projectleider en is verdeeld in vier werkplannen:

WP1: inventarisatie van de bijdrage van weefsel-geassocieerde T-cellen in immuuntherapie;

WP2: identificatie van de op weefsel-geassocieerde T-cellen -aanwezige afweerremmende eiwitten;

WP3: aantonen dat deze afweerremmende eiwitten ook aanwezig zijn op weefsel-geassocieerde T-cellen in de tumoren van patiënten;

WP4: blokkeren van op weefsel-geassocieerde T-cellen aanwezige afweerremmende eiwitten in proefdier modellen van kanker

Elk werkplan kan zelfstandig uitgevoerd worden, maar er is zeker kruisbestuiving vanuit  WP1 en WP2 naar de later uit te voeren WP3 en WP4. Samen vormen de werkplannen een uitgebreide basis om de rol van weefsel-geassocieerde T-cellen in kanker te bestuderen en leiden tot nieuwe aangrijpingspunten waarmee het effect van huidige vormen van immuuntherapie versterkt worden.