De rol van QPCTL in het myeloide immuun checkpoint

Achtergrond en probleemstelling

Het afweersysteem speelt een belangrijke rol in de bescherming van het menselijk lichaam tegen kanker. Hierbij speelt een populatie witte bloedcellen die T-cellen worden genoemd een bekende rol, maar ook een andere groep witte bloedcellen, genaamd myeloïde cellen, is hierbij betrokken. Myeloïde cellen kunnen kankercellen opruimen door ze o.a. te fagocyteren (als het ware op te eten).

Activerende en remmende moleculen op de witte bloedcellen spelen een belangrijke rol in de functie van deze cellen om effectief kankercellen op te ruimen. Bij immunotherapie worden witte bloedcellen die kankercellen kunnen herkennen en aanvallen geactiveerd. Myeloïde cellen kunnen geremd worden door het CD47 eiwit van kankercellen, waardoor deze niet door de myeloïde cellen gefagocyteerd worden. Het blokkeren van CD47 met een therapeutisch antilichaam is een veelbelovende immunotherapie, die bestaande anti-kanker therapieën versterkt. Daarnaast kan het T-cellen activeren waardoor je een langdurige anti-kankerreactie kan verwachten en er zijn aanwijzingen dat deze therapie erg goed werkt voor patiënten die resistent zijn geworden voor T-cel gemedieerde immunotherapieën. Een probleem is echter dat  antilichaam gemedieerde CD47 blokkade toxische bijeffecten heeft waardoor er negatieve effecten voor de behandeling van de patiënt ontstaan. Eén hiervan is een sterke afname van rode bloedcellen, waardoor de immunotherapie gestaakt moeten worden (Fig. 1A).

Voorgestelde oplossing

Wij hebben recentelijk een enzym geïdentificeerd, genaamd QPCTL, wat de activiteit van het CD47 eiwit reguleert. We kunnen QPCTL met een molecuul blokkeren en hierdoor induceren we indirect een CD47 blokkade. Dit biedt een mogelijke oplossing van het toxiciteit probleem van de blokkerende CD47 antilichamen, omdat dit molecuul geen toxische effecten op rode bloedcellen heeft en momenteel klinisch getest wordt in de behandeling van Alzheimerpatiënten.  We willen nu onderzoeken of het remmen van het enzym QPCTL een veilig immuun therapeutisch alternatief is voor antilichaam gemedieerde CD47 blokkade (Fig. 1). Dit onderzoek heeft de potentie om immunotherapie te verbeteren en een adequate en langdurige bescherming tegen kanker te geven. Daarnaast heeft het de potentie om een effectieve therapie te worden voor patiënten die resistentie hebben ontwikkeld voor T-cel gemedieerde immunotherapie.

Onderzoeksvragen

In dit projectvoorstel willen we testen wat de effecten zijn van het remmen van het enzym QPCTL op CD47 gemedieerde immunotherapie, de versterkende werking voor bestaande kanker specifieke antilichaam therapieën onderzoeken en bepalen hoe en of het werkt voor tumoren die resistentie hebben ontwikkeld voor T-cel gemedieerde immunotherapie.

Onderzoeksopzet

Onze onderzoeksresultaten laten zien dat we met het blokkeren van QPCTL de binding van CD47 aan het ligand SIRPα kunnen blokkeren. In dit project gaan we voor het eerst onderzoeken wat de effecten zijn van farmacologische inhibitie van QPCTL in diermodellen van kanker. Daarnaast onderzoeken we wat de effecten zijn van QPCTL blokkade op T-cellen en immuun resistente tumoren. Het eerste doel is om inzicht te krijgen of het farmacologisch blokkeren van QPCTL resulteert in CD47 gemedieerde immunotherapie. Het tweede doel is om te onderzoeken of de QPCTL-blokkade een effect heeft op T-cellen. Het derde en laatste doel van dit voorstel is om te ontcijferen of QPCTL-blokkade synergistisch werkt voor tumoren die resistentie hebben ontwikkeld voor T-cel gemedieerde immunotherapie.

Verwachte uitkomsten

Met het afronden van dit project verwachten we nieuwe inzichten te verkrijgen in de rol van het enzym QPCTL als target voor immunotherapie. Dit onderzoek zal uitsluitsel geven met proof-of-concept studies of het farmacologisch remmen van het enzym QPCTL een veilig en effectief alternatief is voor de huidige antilichaam CD47 blokkade. We zullen bepalen of T-cellen betrokken zijn bij de immuun reactie, wat van belang is voor een langdurige reactie tegen kankercellen. Als laatste verwachten we uitsluitsel te krijgen of het remmen van het enzym QPCTL verhoogde therapeutische waarde heeft in tumoren die resistentie hebben ontwikkeld tegen T-cel gemedieerde immunotherapie. De gegenereerde data van dit projectvoorstel biedt perspectief voor verbetering en ontwikkeling van nieuwe immunotherapeutische strategieën bij kanker. Succesvolle afronding van dit project toont het potentieel aan van het remmen van het QPCTL enzym voor CD47 gemedieerde myeloïde immuuntherapie.

Implementatie van onderzoeksuitkomsten.

Dit onderzoeksvoorstel bouwt voort op onze recent gepubliceerde data. Dit onderzoek hebben we gepatenteerd en een Nederlands bedrijf heeft hiervan de licentie gekocht om dit verder te ontwikkelen tot een effectieve immuuntherapie tegen kanker. We verwachten dat de resultaten uit dit onderzoeksvoorstel zullen leiden tot een nieuw inzicht en mogelijk additionele patenten.

De recente klinisch toepasbare ontwikkelingen in het CD47 gemedieerde immunotherapie veld hebben veel interesse gewekt. Hierdoor zie je ook een enorme toename van CD47 gemedieerde klinische immunotherapie studies. Er is een zeer grote markt voor deze therapie vanwege verschillende redenen: 1) Het blokkeren van CD47 versterkt bestaande antilichaam gemedieerde anti-kanker therapieën. 2) CD47 blokkade kan ook het adaptieve immuun systeem activeren, waardoor er een langdurige T-cel gemedieerde anti-kanker immuun reactie kan ontwikkelen. 3) CD47 gemedieerde immunotherapie is mogelijk extra gevoelig voor tumoren die resistent zijn voor T-cel specifieke immuuntherapie. Dit is een groep patiënten die snel groeit, met name doordat er steeds meer patiënten behandeld worden met immunotherapie.

Snelle vertaling van de uitkomsten uit dit onderzoeksvoorstel zijn zeker mogelijk, gezien het feit dat er al een medicijn is die in klinische studies aan patiënten met de ziekte van alzheimer wordt gegeven, zonder toxiciteit in het bloed. In samenwerking met LURIS, het Knowledge Exchange Office van het LUMC, zullen we beslissen wat de essentiële vervolgstappen zijn voor implementatie van QPCTL blokkade in het veld van immunotherapie voor kankerpatiënten.