De rol van mutant-GATA2 in het ontstaan van acute leukemie

A.     Achtergrond en probleemstelling
Acute myeloide leukemie (AML) is een dodelijke vorm van kanker van het bloedsysteem zonder goede en gerichte behandelvorm. AML is een zeer heterogene ziekte die veroorzaakt wordt door veel verschillende genetische mutaties in bloedstamcellen. GATA2 is gemuteerd in 1-4% van de AML-gevallen. GATA2 is een transcriptiefactor die door zijn binding aan andere eiwitten en aan DNA de expressie van veel genen reguleert. Er komen niet alleen mutaties in GATA2 voor, maar vaak komt ook maar 1 van de 2 allelen van GATA2 tot expressie, waar dan soms ook nog een mutatie in zit. Wat het effect van deze mutaties zijn is niet bekend. We weten wel dat een GATA2 mutatie leidt tot leukemie, omdat patiënten met een aangeboren GATA2 mutatie een kans van 80% hebben om leukemie te ontwikkelen.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Onze hypothese is dat gemuteerd GATA2 veranderde DNA-binding laat zien en/of andere eiwit-interacties aangaat, waardoor het ook op andere plaatsen in het DNA bindt en andere genen tot expressie brengt. Deze veranderde eiwit interactie is uniek voor de leukemie en zou een goed target zijn voor patient-specifieke geneesmiddelen.

C.     Relevantie
50% van de AML-patiënten met een GATA2-mutatie komt nu te overlijden en de overlevenden hebben vaak te maken met therapie gerelateerde morbiditeit. Er is geen specifieke behandelmethode voor deze patiënten groep.

D.     Onderzoeksvragen
Hoe verandert de binding van mutant GATA2 aan DNA?
Hoe verandert het transcriptie-factor-complex na GATA2 mutatie?
Wat is het effect van GATA2-mutatie in vivo?

E.      Onderzoeksopzet
We willen de effecten van de GATA2-mutaties gaan onderzoeken door de binding van GATA2 aan DNA en aan andere eiwitten in kaart te brengen in primair patiënten materiaal en cel modellen voor leukemie. Daarnaast willen we in een zebravismodel de effecten van GATA2-mutaties gaan onderzoeken omdat we recent hebben aangetoond dat dit een goed model is voor leukemie. Ook gebruiken we het zebravismodel om de veranderde eiwit interacties met GATA2 op moleculair niveau te onderzoeken.

F.      Verwachte uitkomsten
We verwachten dat de gemuteerde vorm van GATA2 andere eiwit-interacties heeft. Deze veranderde eiwit interacties zijn een potentieel nieuwe therapie target. Ook hopen we door middel van het gebruik van zebravis een screeningsinstrument te ontwikkelen waarmee we de veranderde eiwit-interacties kunnen bekijken in vivo. Zebravis is uitermate geschikt voor het selecteren van stoffen die de veranderde interactie van GATA2 kunnen verbreken.

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Het zebravis model dat bij deze studie ontwikkeld wordt kan als screeningsinstrument gebruikt worden. In een volgend project kan bij het zebravis model moleculen toegevoegd worden die de veranderde eiwit-interacties verbreken. Op deze manier onderzoeken we ook meteen het effect op het hele embryo en brengt heel nauwkeurig neveneffecten in beeld. Zo kan specifiek de verstoorde eiwit-interactie verbroken worden. Dit zijn moleculen die potentieel deze vorm van leukemie kunnen behandelen. Omdat we met een levend organisme deze molecuul screening doen, kan dit sneller naar klinische studies vertaald worden omdat ook naar het toxiciteitsaspect gekeken wordt.