De rol van FUT9 in de anti-tumor immuunactiviteit in dikkedarmkanker

A. Achtergrond en probleemstelling
90% van alle sterfgevallen door kanker wordt veroorzaakt door uitzaaiingen van de tumor. Alhoewel primaire tumoren kunnen worden behandeld door middel van chirurgie en/of chemotherapie of radiotherapie, zijn uitgezaaide tumoren moeilijker te bestrijden. 20% van alle patiënten met dikkedarmkanker heeft bij diagnose al levermetastases en een 5-jaarsoverleving van slechts 11%. Er zijn dus nieuwe behandelmethoden nodig om ook deze patiënten te genezen.

B. Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Immuuntherapie is een veelbelovende nieuwe strategie in de behandeling van tumoren. Echter, klinische studies hebben uitgewezen dat de huidige immuuntherapieën maar voor een kleine groep dikkedarmkankerpatiënten geschikt zijn en bovendien reageert maar 40% van de dikkedarmkankerpatiënten gunstig op de therapie. Nieuwe en betere immuuntherapieën zijn dus hard nodig.
Eén van de factoren die bijdraagt aan een verstoorde immuunrespons is een abnormale suikerlaag op de tumorcellen. Elke cel in ons lichaam is bekleed met een laagje suikers. In kankercellen is deze suikerlaag verstoord, waardoor er suikercomponenten aanwezig zijn die op gezonde cellen niet of nauwelijks voorkomen. Wij hebben onlangs ontdekt dat één unieke suikercomponent (namelijk de fucose suikercomponent), vervaardigd door het enzym FUT9, in staat was muizen dikkedarmkankercellen te veranderen in cellen met een verhoogd potentieel om nieuwe tumoren te vormen. Daarnaast wezen onze eerste experimenten ook op een rol voor FUT9 in het omzeilen van immuunreacties tegen de tumor.

C. Relevantie
Door meer onderzoek naar abnormale suikercomponenten kunnen in de toekomst nieuwe therapieën ontwikkeld worden, die de interactie tussen de afwijkende suikercomponenten op de tumor en het immuunsysteem blokkeren en daarmee het immuunsysteem versterken. Ons doel is daarom de rol van FUT9 in het omzeilen van het menselijke immuunsysteem in dikkedarmkanker op te helderen om zo nieuwe inzichten en aanknopingspunten te verwerven voor de immuuntherapieën van de toekomst.

D. Onderzoeksvragen
Onze onderzoeksvragen zijn:
1) Hoe beïnvloeden FUT9 en de fucose suikercomponenten het menselijke immuunsysteem?
2) Kunnen we de belangrijkste eiwitten met fucose suikercomponenten die bijdragen aan het onderdrukken van immuunreacties tegen dikkedarmtumoren identificeren?

E. Onderzoeksopzet
In werkpakket 1 zullen we in 3D tumormodellen de immuunreacties bestuderen tegen tumorcellen met en zonder FUT9. Daarnaast zullen we in tumorweefsel kijken welke immuuncellen zich rondom de FUT9 positieve tumorcellen bevinden. In werkpakket 2 zullen we onderzoeken welke eiwitten in de tumor fucose suikercomponenten dragen en vervolgens bepalen welke van deze eiwitten betrokken zijn bij het onderdrukken van immuunreacties tegen de tumor.

F. Verwachte uitkomsten
Dit onderzoek zal belangrijke inzichten verschaffen in hoe fucose suikercomponenten in staat zijn de immuunrespons tegen dikkedarmtumoren te temperen. Daarnaast zal dit project aantonen welke eiwitten met fucose componenten aan de onderdrukking van het immuunsysteem ten grondslag liggen.

G. Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Dit project is een eerste stap, maar wij zijn er van overtuigd dat kennis verkregen door dit project zal leiden tot vervolgonderzoek naar de toepasbaarheid van FUT9. We verwachten dat onze resultaten zullen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe immuuntherapieën die de interactie tussen fucose suikercomponenten en het immuunsysteem blokkeren om zo de genezing en de kwaliteit van leven van dikkedarmkankerpatiënten te verbeteren.