De rol van een nieuwe synthese route voor triglyceriden in kanker

Omdat tumorcellen snel groeien en afhankelijk zijn van een afwijkende bloedvoorziening, hebben ze vaak te maken een tekort aan zuurstof en voedingsstoffen. Om daarmee om te gaan passen tumorcellen hun stofwisseling aan en activeren ze mechanismen om meer voedingsstoffen op te nemen. 

Tumorcellen hebben vaak een erg afwijkende vetstofwisseling. Mensen slaan de meeste energie op in de vorm van triglyceriden, een klasse van vetten die belangrijk is voor kanker. Te veel triglyceriden verhoogt het risico op kanker, te weinig triglyceriden draagt bij aan kanker-geassocieerde cachexie (extreme vermagering en spierverlies). Tumorcellen kunnen triglyceriden gebruiken voor hun energieproductie. De bekende route voor de aanmaak van triglyceriden is echter vooral belangrijk als er een overvloed aan voedingstoffen is.

Voorgestelde oplossing / doelstelling

Recent hebben we een nieuwe biochemische route, de zogeheten DIESL-route, ontdekt voor de aanmaak van triglyceriden (zie nieuwsbericht). In tegenstelling tot de klassieke route, is deze route belangrijk voor cellen die te maken hebben met schaarste aan voedingsstoffen. Uitschakeling van de DIESL-route in cellen of muizen beperkt in dat geval hun overleving of groei. 

In dit onderzoeksvoorstel willen we onderzoeken wanneer DIESL tumorcellen kan beschermen en hoe dit werkt. Als laatste willen we in kaart brengen wat de bijdrage is van de DIESL-route in de ontwikkeling en progressie van borstkanker.

Onderzoeksvragen

In dit project zullen we de volgende vragen onderzoeken: 

• Tegen welke stress beschermt de DIESL-route? 
• Hoe beschermt DIESL cellen tegen stress? 
• Wat is de rol van DIESL in de regulatie van de vetstofwisseling door het gen p53? 
• Wat is de rol van de DIESL-route in het ontstaan en uitzaaien van borstkanker?

Plan van aanpak / onderzoeksopzet

We zullen gebruik maken van cellen met en zonder DIESL-gen en deze cellen blootstellen aan verschillende vormen van schaarste die ook relevant zijn voor tumorcellen in patiënten. Daarnaast zullen we gebruik maken van muizen zonder het DIESL-gen om de rol van DIESL in borstkanker te bestuderen. We zullen de effecten van DIESL op de stofwisseling van cellen in kaart brengen.

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt

Dit onderzoeksvoorstel zal duidelijk maken wanneer DIESL-activiteit cellen kan helpen om in leven te blijven en hoe het kan bijdragen aan de ontwikkeling of uitzaaiing van kanker. Daarnaast zal het inzicht geven in wat de bijdrage is van DIESL in de verandering van de stofwisseling van cellen door het p53-gen.

Vervolgstappen / implementatie

Mochten tumorcellen op een bepaald moment afhankelijk zijn van DIESL voor overleving, dan wordt deze route een interessant doelwit voor het ontwikkelen van medicijnen. Daarvoor zijn (dier)modellen nodig waarin de effecten van DIESL-remming gemeten kunnen worden en tests waarmee DIESL-activiteit waargenomen kan worden voor het ontwikkelen van remmende moleculen.