De rol van de extracellulaire matrix in regeneratie en tumorvorming in de darmen

Het meest voorkomende eiwit in ons lichaam is collageen. Het zit rondom al onze cellen en geeft structuur en stevigheid. Naast collagen zitten er nog vele andere eiwitten in deze extracellulaire structuren en de compositie is afhankelijk van het weefsel. Gezamenlijk noemen we deze extracellulaire structuren de extracellulaire matrix en bepaalt de samenstelling de mate van weerstand tegen mechanische stress. De extracellulaire matrix is echter veel meer dan een structuur waarin cellen groeien, want het bepaalt ook de mate van migratie van cellen en moduleert communicatie tussen cellen onderling.

In dit project willen we de extracellulair matrix beter bestuderen en dan vooral de rol die de matrix heeft in de ontwikkeling en de regeneratie van de darmen en in het verlengde daarvan de ontwikkeling van darmkanker. Tot nu toe is de focus vooral geweest op de cellen in de darmen, het zogenaamde darmepitheel, en hoe die het functioneren van de darmen beïnvloeden en een maligne transitie kunnen ondergaan met darmkanker als gevolg. Onze recente bevindingen hebben echter laten zien dat de extracellulaire matrix hierbij een rol speelt en op basis daarvan willen we in dit project de hypothese testen dat de compositie van de extracellulaire matrix bepalend is in de ontwikkeling van darmkanker. Beter begrip van deze rol zal leiden tot meer inzicht in de vorming van kanker en mogelijk nieuwe behandelmethoden blootleggen.

De laatste jaren hebben een enorme ontwikkeling laten zien in de kennis van het darmepitheel, de cellaag die de darmwand vormt. Met name de mogelijkheid om deze cellen in het laboratorium te groeien, de zogenaamde organoids of miniguts, heeft gezorgd voor een enorme sprong voorwaarts in ons begrip van de darmen en de vorming van darmkanker.  Belangrijk hierbij is dat de groei van deze organoids een specifieke extracellulaire matrix nodig heeft die vooral bestaat uit het eiwit laminine. We hebben echter een methode ontwikkelt waarbij groei op puur collageen mogelijk is en dit heeft gezorgd voor verrassend nieuwe inzichten in de biologie van het epitheel.
Het belangrijkste verschil tussen de verschillende composities is dat organoids die op collageen groeien, lijken op darmepitheel in de foetale ontwikkeling of op darmepitheel dat herstelt na schade. In tegenstelling, de groei van dezelfde cellen in laminine-achtige extracellulaire matrix geeft een organoid die goed te vergelijken is met normaal darmepitheel. De consequenties van deze bevinding zijn groot omdat het betekent dat de extracellulaire matrix een dominante rol heeft in het gedrag van darmepitheel en bepaalt wat voor fenotype deze cellen aannemen.

Naast de fenotypische verschillen bleek in de collageen kweken ook dat de darmcellen DNA schade oplopen. Tijdens celdelingen worden fouten gemaakt die mogelijk kunnen aanzetten tot transformatie van deze cellen en het ontstaan van darmkanker. Belangrijk hierbij is dat we al langer weten dat darmepitheel dat regelmatig blootgesteld wordt aan schade, zoals bijvoorbeeld bij darmontstekingen, een hogere kans heeft op de vorming van kanker. Tevens laat deze ontsteking-gerelateerde vorm van kanker veel DNA schade zien (chromosomale instabiliteit). Aangezien herstellend darmepitheel fenotypisch te vergelijken is met darmepitheel dat groeit op collageen is onze hypothese dat het herstel proces en de rol van de extracellulaire matrix bepalend is voor de DNA schade en daarmee de ontwikkeling van kanker. Ons kweeksysteem is ideaal om deze connectie beter te bestuderen en inzicht te krijgen in het onderliggende mechanisme van kankerontwikkeling in patiënten met darmontstekingen.

We hopen met dit project uit te vinden hoe de extracellulaire matrix de groei van darmepitheel beïnvloedt en wat de consequenties zijn voor de controle op DNA schade. Mogelijk kan dit leiden tot methoden om de interactie tussen de extracellulaire matrix en de darmcellen zo te modificeren dat DNA schade voorkomen kan worden tijdens herstel van het epitheel en daarmee kanker voorkomen kan worden in patiënten met chronische darmontstekingen.