De rol van de elektronische neus in de diagnostiek en de follow-up van schildklierkanker.

Probleemstelling             
Schildklierkanker is wereldwijd het meest voorkomende type kanker in een hormoonproducerend (ook wel: endocrien) orgaan (1). In de laatste 30 jaar is de incidentie van schildklierkanker fors toegenomen. Dit is deels omdat schildklierkanker vaker voorkomt, maar ook omdat de diagnostiek steeds beter wordt en er meer kleine tumoren gevonden worden die misschien veel minder agressief behandeld zouden moeten worden dan tot nu toe het geval is.
Er worden verschillende vormen van schildklierkanker onderscheiden, waarvan de goed-gedifferentieerde folliculaire en papillaire vormen van schildklierkanker het vaakst voorkomen. Beiden zorgen samen voor 85% van alle gevallen van schildklierkanker (2).     
Patiënten met de verdenking op schildklierkanker presenteren zich vaak met een schildklierzwelling (ook wel: nodus). Deze kan bij de patiënt zelf opgevallen zijn, of ontdekt worden als toevalsbevinding bij diagnostiek voor andere indicaties. Van een schildkliernodus wordt doorgaans eerst een echo gemaakt, waaruit de Thyroid Imaging Reporting And Data System (TI-RADS) volgt. Dit is een risico-stratificatie systeem voor schildkliernoduli gebaseerd op echografische kenmerken. Vervolgens wordt meestal een (echogeleide) cytologische punctie verricht, waarbij een kleine hoeveelheid cellen uit de nodus wordt weggenomen. Hieruit volgt de zogenaamde Bethesda classificatie, waarin het risico op maligniteit op basis van cytologie wordt beschreven. De cytologische punctie wordt gezien als gouden standaard voor diagnostiek.

Vanaf een Bethesda III cytologie wordt operatieve verwijdering van de aangedane helft van de schildklier (diagnostische hemithyreoïdectomie) overwogen. In het geval van Bethesda III cytologie blijken 82-94% van de operaties achteraf onnodig omdat het bij histopatholgische bevestiging een benigne nodus betreft. Bij Bethesda IV is dit het geval in 60-90%, en bij Bethesda V cytologie in 40-55% van de operaties (6). In een aanzienlijk aantal gevallen worden patiënten dus onnodig blootgesteld aan risico’s van schildklierchirurgie. Om dit aantal in de toekomst te verminderen is een nieuwe diagnostische tool nodig met een betere positief danwel negatief voorspellende waarde.   

Na chirurgische verwijdering van schildkliertumoren kunnen sommige patiënten nabehandeld worden met radioactief jodium. Hierna worden ze nog langdurig onder poliklinische controle in het ziekenhuis gehouden, aangezien recidieven nog jaren na de eerste behandeling kunnen optreden. Patiënten worden onderverdeeld in laag- en hoog-risico groepen, gebaseerd op o.a. histologie van de tumor, TNM-classificatie en thyreoglobuline-waarden (Tg) en/of antistoffen hiertegen. Patiënten worden afhankelijk van deze risicostratificatie opgevolgd middels (half)jaarlijks bepaling van serum Tg-waarden, echografie van de hals en soms aanvullende beeldvorming (zoals totale lichaamsscintigrafie met 131-I) (8). Zowel de diagnostiek als de follow-up van schildklierkanker gaan dus gepaard met invasieve, dure en bovenal voor de patiënt belastende procedures.

Onderzoeksrichting
Een veelbelovende ontwikkeling in de detectie van kanker heeft de laatste jaren plaatsgevonden op het gebied van volatile organic compounds (VOCs). Dit zijn moleculen die vrijkomen als afbraakproducten van biochemische processen die detecteerbaar zijn in uitgeademde lucht. Bij pathofysiologische processen die ontstaan als gevolg van de ontwikkeling van een tumor verandert de samenstelling van deze VOCs (7). Inmiddels zijn er in de uitademingslucht al meer dan 850 afzonderlijke VOCs geïdentificeerd (9). Het patroon van deze VOCs kan worden geanalyseerd d.m.v. de Aeonose™. Dit is een elektronisch apparaat dat metaaloxide sensoren bevat die onder invloed van VOCs reageren door een patroon te genereren. Achteraf wordt de histopathologische diagnose van de patiënt gekoppeld aan het patroon van VOCs, waarmee een artificieel neuraal netwerk (ANN) getraind wordt om dit ziektebeeld te herkennen.     
Tijdens een pilotstudie hebben wij onderzocht of we bij patiënten met een verdachte schildkliernodus door middel van de Aeonose™ met zijn steeds groter en diverser wordend ANN kunnen differentiëren tussen benigne en maligne noduli. De analyses laten met name veelbelovende resultaten zien in het uitsluiten van maligniteiten (d.w.z.: de negatief voorspellende waarde is hoog).

Relevantie
De huidige diagnostiek leidt tot een groot aantal onnodige schildklieroperaties en veel extra belasting voor de patiënt. Om dit te verminderen dient de diagnostiek verbeterd te worden. Onnodige schildklieroperaties gaan gepaard met hoge kosten en risico’s op complicaties. De belangrijkste complicaties bij schildklierchirurgie zijn schade aan de stembandzenuw en/of de bijschildklieren. Het aantal onnodige schildklieroperaties verminderen zal resulteren in het verlagen van de kosten en het verbeteren van de kwaliteit van leven van patiënten met een schildkliernodus. 

Onderzoeksdoelen
Dit voorstel bestaat uit drie onderzoeksdoelen:

1. Bevestigen van de resultaten van de pilotstudie voor het gebruik van de Aeonose™ om te differentiëren tussen benigne en maligne schildkliernoduli in een multicenter validatie studie.
2. Implementeren van de Aeonose™ in de kliniek, met als doel het reduceren van onnodige schildklieroperaties tot <10%.
3. Onderzoeken of de Aeonose™ gebruikt kan worden om terugkerende schildklierkanker op een niet-invasieve manier te detecteren t.o.v. huidige follow-up methoden in een pilot-study.       

Onderzoeksopzet
Voor het beantwoorden van bovenstaande onderzoeksvragen wordt een prospectieve, observationele multi-center studie opgezet en uitgevoerd in negen ziekenhuizen in Nederland.        
Er zal gestart worden met het opbouwen van een database van adempatronen. Hierna zal de validatiestudie volgen, waarin 500 nieuwe patiënten met een verdachte schildkliernodus geïncludeerd zullen worden. De resultaten van de validatiestudie zullen, samen met andere parameters uit de kliniek, gebruikt worden om de noodzaak van een operatie te bepalen. Het aantal onnodige operaties zal geëvalueerd worden. Het laatste onderzoeksdoel betreft een pilotstudie. Patiënten met histologisch bewezen schildklierkanker worden gevraagd om te blazen in de Aeonose™ parallel aan elk regulier follow-up moment. De Aeonose™ zal getraind worden door de input of patiënten al dan niet een recidief ontwikkelen.

Verwachte uitkomsten 
Bij de eerste twee onderzoeksdoelen verwachten we m.b.v. de Aeonose™ een betere preoperatieve voorspelling te kunnen geven over de aard van een verdachte nodus. We verwachten dat implementatie van de Aeonose™ in de kliniek zal resulteren in een reductie van onnodige schildklierchirurgie vanaf Bethesda III tot < 10%. Bij het laatste onderzoeksdoel willen we onderzoeken of de Aeonose™ gebruikt kan worden in de follow-up van patiënten met schildklierkanker om terugkerende ziekte op een niet-invasieve, patiënt vriendelijke manier op te sporen.