De inzet van methionine depletie bij de behandeling van leukemie met MLL herschikkingen

Gerichte Gift
lopend
Beschikbaar voor gerichte giften

Onderzoekssamenvatting

Hoewel ongeveer 90% van de kinderen met Acute Lymfatische Leukemie geneest, zijn sommige vormen van de ziekte moeilijk te behandelen. Dit geldt ook voor het type leukemie dat vaak bij hele jonge kinderen (zuigelingen) voor komt. Deze tumor wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van een zeer specifieke fout in het DNA van de tumorcellen, een zogenaamd MLL-fusiegen. Wij hebben ontdekt dat tumorcellen met een MLL-fusie sterk afhankelijk zijn van het aminozuur methionine, en dat een tekort aan deze essentiële voedingsstof leidt tot celdood. Wij zien, zowel in experimentele modellen als in patiënten-materiaal dat leukemie met de MLL-fusie extreem gevoelig is voor een tekort aan dit aminozuur. Verder hebben wij aangetoond in een muizen model dat een eenvoudig dieet met verlaagd methionine de groei van deze tumoren aanzienlijk vertraagt. Wij denken dat deze selectieve gevoeligheid wordt veroorzaakt door de functie van het MLL-gen, een eiwit dat methionine gebruikt als grondstof voor het ontregelen van tumorcellen door het beïnvloeden van genexpressie, de manier waarop cellen bepalen welk deel van het DNA wordt gebruikt. Een tekort aan methionine maakt dat het MLL-fusie eiwit niet meer kan werken waardoor de kankercel dood gaat.
 
In dit project proberen we antwoord te krijgen op de volgende vragen:
  • Is een beperking van de hoeveelheid methionine, door middel van een methionine-vrij dieet of met behulp van een medicijn dat methionine afbreekt, inderdaad effectief als behandeling van MLL-afhankelijke leukemie? En zo ja, kunnen deze nieuwe behandeling en bestaande medicijnen elkaar versterken?
  • Kunnen we combinaties met nieuwe zogenaamde 'targeted agents' vinden die die cellen nog gevoeliger maken voor een methionine tekort, om zo de effectiviteit van een behandeling verder te vergroten?

Om deze doelen te bereiken maken we gebruik van muizen met een defect immuunsysteem waarin we leukemie, verkregen uit de patiënt, kunnen laten groeien. Vervolgens kunnen willen wij deze muizen behandelen met een combinatie van een methionine beperkend dieet en bestaande therapieën. Daarnaast zullen wij combinaties testen tussen methionine beperking en een aantal nieuwe medicijnen die op dit moment getest worden in de kliniek voor MLLr leukemie. Voor deze studies werken wij samen met een farmaceutisch bedrijf (Syndax Pharmaceuticals) dat een van deze veelbelovende medicijnen beschikbaar stelt voor ons onderzoek. Naast het gebruik van een methionine-beperkend dieet, willen wij ook het effect testen van een therapeutisch enzym, methionine gamma lyase (MGL), dat methionine afbreekt. Deze vorm van behandelen sterk lijkt op asparaginase, een van de belangrijkste medicijnen bij de behandeling van leukemie. Recent is aangetoond dat MGL, wanneer oraal toegediend aan patiënten, methionine in de maag en darmen kan afbreken, waardoor hetzelfde effect als met een methionine beperkend dieet kan worden verkregen. Wij hebben de productie en zuivering van dit enzym geoptimaliseerd en willen de effectiviteit ervan in onze muizen modellen vergelijken met dat van een methionine-beperkend dieet.

Naast deze belangrijke studies in de muis, zullen wij ook gebruik maken van cel modellen in weefselkweek om meer inzicht te krijgen in de manier waarop een methionine tekort leidt tot de dood van de leukemiecellen. Deze inzichten kunnen vervolgens worden vertaald naar een nieuwe combinatietherapie waarmee we de effectiviteit van methionine-beperking kunnen vergroten.

Wij verwachten met al deze studies het bewijs te kunnen leveren dat een methionine-beperking effectief is bij de behandeling van MLL-afhankelijke leukemie en dat met deze vorm van behandeling, wanneer gecombineerd met bestaande of nieuwe therapieën, de kans op genezing van patiënten met dit type leukemie kan worden verbeterd met minder bijwerkingen.  Hierbij is het belangrijk om te vermelden dat door de beschikbaarheid van reeds goedgekeurde methionine-vrije voeding voor zuigelingen, (ontwikkeld voor kinderen met een stofwisselingsstoornis) en een therapeutisch enzym (MGL), een klinische toepassing binnen handbereik is.