De invloed van de plek van uitzaaiingen bij darmkanker op de opname van chemotherapie en op therapierespons

Uitzaaiingen van dikkedarmkanker kunnen op verschillende plekken in het lichaam ontstaan. Ze komen het meeste voor in de lever, de longen en de buikholte. In Nederland krijgen ieder jaar ongeveer 5000 patiënten de diagnose darmkanker met uitzaaiingen. De plek waar uitzaaiingen groeien is medebepalend voor de prognose en de kwaliteit van leven. Deze is bijvoorbeeld heel slecht als er sprake is van buikholte-uitzaaiingen. Deze patiënten hebben minder baat bij de standaard chemotherapiebehandeling dan patiënten met uitzaaiingen op andere plekken. Dit wordt vaak toegeschreven aan een slechte opname van chemotherapie, maar experimenteel bewijs hiervoor ontbreekt. Traditioneel wordt resistentie tegen chemotherapie beschouwd als een eigenschap van de tumorcellen zelf. Echter, uit recent onderzoek (waaronder dat van onze groep) blijkt dat de plek waar uitzaaiingen groeien ook in belangrijke mate bepalend is voor therapierespons. Momenteel wordt de plek van uitzaaiingen doorgaans niet meegenomen in de beslissing of patiënten al dan niet chemotherapie krijgen, en zo ja, welke vorm van chemotherapie.

Voorgestelde oplossing/doelstelling

In dit project testen we de hypothese dat de locatie van uitzaaiingen (lever, long, buikholte, hersenen) de opname van drie standaard vormen van chemotherapie (5FU, oxaliplatine en irinotecan) beïnvloedt, en daarmee ook hun respons op deze behandeling. In een recent afgerond KWF-project hebben we 8 nieuwe muismodellen gemaakt voor het bestuderen van uitzaaiingen bij darmkanker die op verschillende plekken ontstaan. De modellen zijn gebaseerd op tumor organoïden die afkomstig zijn van uitzaaiingen van kankerpatiënten. Na transplantatie van deze organoïden in de muizendarm ontstaan darmtumoren die spontaan uitzaaien naar alle voor darmkanker relevante organen (lever, longen, buikholte, hersenen).

Onderzoeksvragen

1. Wat is de invloed van de locatie van uitzaaiingen (het orgaan) op hun respons op chemotherapie?
2. Wat is de invloed van de locatie van uitzaaiingen (het orgaan) op de opname van chemotherapie?

Daarnaast zullen we een uitgebreide weefselverzameling (biobank) aanleggen om in toekomstige projecten onderzoek te kunnen doen naar de oorzaken van de gevonden orgaan-specifieke verschillen. Het ontwerp van dergelijke mechanistische studies zal bepaald worden door de uitkomsten uit dit project.

Plan van aanpak

In dit project zullen we alle 8 modellen voor uitzaaiingen bij darmkanker toepassen om te analyseren in hoeverre de plek waar de uitzaaiingen groeien bepalend is voor de opname van chemotherapie en voor therapierespons. We gebruiken hiervoor 3 voor darmkanker standaard chemotherapeutica (5FU, oxaliplatin, irinotecan). Daarnaast wordt van deze experimenten een grote weefselverzameling aangelegd die in vervolgstudies gebruikt kan worden om te onderzoeken wat de oorzaken zijn van de gevonden orgaan-specifieke verschillen.  

Verwachte uitkomst, relevantie voor de kankerpatiënt, en vervolgstappen

Met dit project leren we in hoeverre de plek waar uitzaaiingen groeien bepalend is voor de opname van standaard chemotherapie en hun respons daarop. Uiteindelijk kunnen de resultaten van deze studie, en toekomstige vervolgstudies, van invloed zijn op de manier waarop patiënten worden geselecteerd voor de huidige standaard chemotherapie. Daarnaast zouden de resultaten ook kunnen leiden tot de ontwikkeling van betere behandelstrategieën op basis van de verkregen inzichten in hoe specifieke organen het gedrag van uitzaaiingen en hun gevoeligheid voor chemotherapie kunnen beïnvloeden.