De invloed van chromosomale instabiliteit (CIN) op het ontstaan en ontwikkeling van darmkanker

CIN heeft grote invloed op het verloop van darmkanker
Kankercellen hebben vaak een abnormale hoeveelheid chromosomen, wat aneuploïdie genoemd wordt. Aneuploïdie wordt veroorzaakt door oneerlijke verdeling van de gekopieerde chromosomen tijdens de celdeling (Chromosomale INstabiliteit (CIN)). Ongeveer 70% van de humane tumoren bestaat uit aneuploïde cellen, wat correleert met kwaadaardigheid, uitzaaiingen en slechte prognose na behandeling. In tegenstelling tot in kanker, komen CIN en aneuploïdie in gezonde organen bijna niet voor. Ook in experimenten naar de effecten van CIN en aneuploïdie zijn tegenstellingen gevonden: gekweekte aneuploïde cellen vertonen allerlei afwijkingen, zijn ongezonder en groeien minder snel. In muizen stimuleerde CIN in sommige experimenten tumorinductie en groei, maar in andere experimenten niet, of remde het de groei zelfs. Kortom, CIN is dus zeker een zeer belangrijke factor in het proces van kankerinitiatie en -ontwikkeling, maar hoe het precies werkt is nog niet bekend. Het lijkt erop dat het uiteindelijke effect van CIN afhangt van de ernst van de CIN, het weefsel waarin het voorkomt, en wanneer het optreedt.
          Een specifieke kankersoort waarbij CIN en aneuploïdie bijna altijd wordt waargenomen is darmkanker, maar ook hier is niet bekend wat de rol van CIN in de ontwikkeling van deze dodelijke ziekte is. In ons eigen onderzoek hebben we met een nieuw muismodel laten zien dat CIN al op jonge leeftijd darmtumoren veroorzaakt als het tijdens de ontwikkeling van de muizen geïnduceerd wordt. Dit hangt echter af van de ernst van de CIN: bij weinig CIN is er geen tumorgroei, en bij te veel CIN ook niet. Wanneer de muizen bij voorbaat al gevoelig zijn voor darmkanker -doordat ze een mutatie in een belangrijk tumorsuppressorgen hebben- wordt het aantal tumoren dat opkomt verveelvoudigt. Ook hier is het precieze effect afhankelijk van de ernst van de CIN en verschilt het tussen de dunne darm en de dikke darm. Het is dus wel duidelijk dat CIN ook in darmkanker een belangrijke rol speelt en grote invloed heeft op de ontwikkeling van de ziekte, maar we weten nog niet hoe CIN dit dan precies doet: het is nog onbekend waar in de ontwikkeling van de tumor verschillende gradaties van CIN een rol spelen (initiatie, progressie, metastasering), en wat de onderliggende mechanismen zijn die leiden tot overleving en ongeremde deling van de cellen met CIN. Door dit beter te begrijpen wordt het mogelijk om het proces van darmkanker beter te kunnen voorspellen en om de ziekte zo goed mogelijk te kunnen behandelen in alle fasen van de kankerontwikkeling.

Hoe wordt darmkanker beïnvloed door CIN, en hoe gaan we dit onderzoeken?
Wij hebben een muismodel ontwikkeld waarmee we tumorontwikkeling onder invloed van verschillende gradaties van CIN kunnen bestuderen. Deze zullen we hier gebruiken om de effecten van verschillende gradaties van CIN, geïnduceerd op verschillende tijdstippen in de tumorontwikkeling, te observeren en te analyseren. Hiervoor volgen we de tumorgroei in de dikke darm door coloscopie, met behulp van een gespecialiseerd coloscopie-apparaat voor muizen. Hiermee zullen we ook biopsies nemen van tumormateriaal op verschillende tijdstippen van de tumorontwikkeling om zo fenotypische en genomische analyses te kunnen doen: direct op het tumormateriaal, maar ook nadat we biopsies in kweek hebben genomen als organoïden. We gaan hiermee niet alleen de gevolgen van CIN op darmkanker vastleggen, maar ook onderzoeken wat de moleculairbiologische mechanismen zijn die hieraan ten grondslag liggen.

Verwachte resultaten en implementatie
De verwachte uitkomst van dit onderzoek is dat verschillende gradaties van CIN op verschillende manieren bijdragen aan de ontwikkeling van darmkanker: in sommige gevallen zal CIN een direct, intrinsiek groeivoordeel aan cellen opleveren, terwijl in andere gevallen CIN zal bijdragen aan factoren die de groei ondersteunen om de tumor heen, zoals bijvoorbeeld activatie van het immuunsysteem of weefselregeneratie.  We zullen dus een veel duidelijker en completer beeld krijgen van de effecten van verschillende gradaties van CIN op darmkanker onder verschillende omstandigheden. Onze resultaten zullen worden gepresenteerd op (inter)nationale congressen, en gepubliceerd via open access platforms en in wetenschappelijke tijdschriften. Hierdoor worden onze bevindingen zo efficiënt mogelijk gedeeld met andere onderzoekers waardoor het kankeronderzoek in het algemeen versneld zal worden.
          Dit onderzoek zal dus niet alleen bijdragen aan fundamentele kennis over (darm)kanker, maar daarmee ook aan de verbetering van bestaande kankertherapieën, en de zoektocht naar nieuwe strategieën voor behandeling. Uiteindelijk zal dit fundamentele onderzoek dus direct bijdragen aan de missiedoelen van KWF: minder kanker door meer kennis over het ontstaan van kanker, en betere behandeling van kanker en dus meer genezing.