De implementatie van functionele testen om somatische varianten met onbekende betekenis te classificeren in routinematige klinische diagnostiek.

Het identificeren van DNA fouten in tumoren doormiddel van sequencen heeft de routinematige moleculaire kankerdiagnostiek getransformeerd, zodat deze fouten nauwkeurig gekoppeld kunnen worden aan gerichte behandelingen. Helaas worden veel DNA afwijkingen in kankergenen die als doelwit kunnen dienen voor gerichte behandelingen nog steeds geclassificeerd als varianten van onbekende betekenis (VUS) en daarom uitgesloten van klinisch goedgekeurde therapieën.

Voorgestelde oplossing

Om de classificatie van klinisch relevante VUS te verbeteren zijn voorspellende functionele testen essentieel om de rol van patiënt-relevante varianten in de tumorontwikkeling te bepalen en om de geneesmiddelgevoeligheid van deze tumoren in kaart te brengen. We hebben meerdere functionele testen ontwikkeld voor kankergenen waarvoor verschillende gerichte behandelingen beschikbaar zijn.

Relevantie

Het gebruik van sequencen in de klinische praktijk maakt de identificatie van DNA fouten in kankergenen waarvoor gerichte behandelingen beschikbaar zijn mogelijk. Dit project zal de classificatie van tumorvarianten van onbekende significantie (VUS) in kankergenen verbeteren en versnellen door middel van snelle functionele testen. De implementatie van deze testen in de routinematige moleculaire diagnostiek biedt de mogelijkheid om enkele, maar ook meerdere patiënt-specifieke tumorvarianten, zoals bij therapie-geïnduceerde mutaties, direct te testen op hun gevoeligheid voor klinisch goedgekeurde behandelingen. Dit zal direct kunnen bijdragen aan een passende therapie op maat voor kankerpatiënten.

Onderzoeksvragen

Het doel van dit project is om onze voorspellende functionele testen te optimaliseren om VUS in kankergenen te classificeren en om te bepalen welke gerichte behandelingen het beste passen bij deze specifieke varianten. Vervolgens is het doel om deze testen te implementeren volgens de strikte normen die gelden voor diagnostische testen in een moleculaire diagnostiek laboratorium.

Onderzoeksopzet

Tijdens de reguliere moleculaire diagnostiek in het ziekenhuis worden VUS geïdentificeerd in tumoren en verzameld in een beheerde variantendatabase. De VUS die gevonden zijn in de bekende kankergenen FGFR2, FGFR3, EGFR en ERBB2 zullen we onderzoeken in onze functionele testen. We zullen de meest accurate test voor elk van deze kankergenen bepalen en deze vervolgens implementeren in de routinematige moleculaire diagnostiek.

Verwachte uitkomsten

Op basis van de uitkomsten van de functionele testen kunnen we de classificatie van deze varianten aanpassen naar neutraal of pathogeen in de variantendatabase en de meest geschikte therapeutische behandeling voor elke tumorvariant identificeren. Door deze testen te implementeren in de klinische praktijk kunnen we VUS, patiënt-specifieke dubbele varianten en therapie-geïnduceerde mutaties die bij een kankerpatiënt worden geïdentificeerd direct testen op het vermogen om een tumor te veroorzaken en om hun gevoeligheid voor gerichte therapieën te bepalen. Door deze belangrijke informatie meteen te verzamelen kunnen we onze medische oncologen ondersteunen met functionele data om een behandeladvies op maat te kunnen geven aan kankerpatiënten.

Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren

Om de resultaten van onze functionele testen te implementeren in de klinische praktijk zullen de testen geoptimaliseerd moeten zijn zodat deze uitermate goed voorspellend zijn voor het effect van de geïdentificeerde VUS in kankerpatiënten. Daarnaast moeten deze testen snel en eenvoudig uitgevoerd kunnen worden, zodat de medisch oncoloog deze informatie kan gebruiken bij het opstellen van het beste behandeladvies voor de patiënt.