De familie van BCL-2 eiwitten als therapeutisch target in de preventie en behandeling van darmkanker

Achtergrond en probleemstelling
Ondanks grote vooruitgang is darmkanker nog steeds één van de meest voorkomende vormen van kanker. Vooral in latere stadia is de kans op genezing nog laag en er zijn dringend nieuwe behandelmethoden nodig om dit te bewerkstelligen. Uit ons onderzoek is gebleken dat darmkankercellen afhankelijk zijn van BCL-XL, een eiwit dat behoort tot een grotere familie van anti-apoptotische eiwitten. BCL-XL beschermt daarmee darmkankercellen tegen celdood en is dus ook bepalend voor de effectiviteit van chemotherapie. Het blokkeren van de activiteit van BCL-XL is daarom een mogelijk interessante therapie om darmkanker te bestrijden. Verschillende bedrijven en onderzoeksgroepen hebben met succes geïnvesteerd in het zoeken naar drugs die BCL-XL kunnen blokkeren en deze blijken uit ons onderzoek erg effectief in het doden van darmkankercellen. Echter vervolgonderzoek wees uit dat de therapie erg toxisch is, omdat bijvoorbeeld bloedplaatjes ook volledig afhankelijk van BCL-XL blijken te zijn in hun overleving. Het blokkeren van BCL-XL leidt derhalve tot sterke thrombocytopenie waardoor de behandeling niet gecontinueerd kan worden.

Om de effectiviteit van BCL-XL inhibitie op de kankercel te behouden maar de bijwerkingen te omzeilen hebben wij daarom een drug screen opgezet waarin we gezocht hebben naar drugs die het effect op kankercellen versterkt maar op bloedplaatjes niet verandert. Hierdoor zouden we een lage dosis van de BCL-XL drug kunnen toepassen die niet toxisch is voor bloedplaatjes maar in combinatie met een tweede drug wel tot effectiviteit op de tumor kan leiden. Deze screen leverde 81 combinaties op die de basis vormen van dit project. Deze combinaties zorgden allemaal voor synergie in celdood van de kankercel. Eén van deze combinaties hebben we beter uitgezocht en daaruit bleek inderdaad dat darmkanker wel gevoelig was voor de combinatie terwijl bloedplaatjes gespaard beleven. Verder bleek dat dit kwam omdat darmtumorcellen niet alleen van BCL-XL afhankelijk zijn maar na behandeling met een BCL-XL drug zeer snel een reactie op touw zetten die zorgt voor de inductie van een ander familielid MCL-1. Dit familielid heeft dezelfde functie als BCL-XL en neemt daarom snel de bescherming van de darmkankercellen over. Normaal gesproken kunnen darmkankercellen dus omgaan met hoge doses van de BCL-XL drug omdat MCL-1 de bescherming overneemt, maar als dit niet kan omdat het geblokkeerd wordt dan zijn lage doses van de BCL-XL drug voldoende om tot celdood te leiden.

Relevantie.
Om tot een betere behandeling van darmkanker te komen willen we de BCL-XL/MCL-1 functie kanker-specifiek inhiberen. Daarmee zouden we de bescherming van darmkankercellen kunnen opheffen terwijl we de toxiciteit op bloedplaatjes en andere normale cellen minimaliseren. Daarmee zouden we een behandeling kunnen bieden aan patiënten die gebaseerd is op een intrinsieke afhankelijkheid die darmkankercellen hebben voor deze anti-apoptotische eiwitten.

Aanpak.
In dit project willen we allereerst de reactie van darmkankercellen op BCL-XL drugs beter begrijpen en gebruiken om BCL-XL gerichte therapie mogelijk te maken zonder de daarbij horende toxiciteit. Hiertoe willen we eerst alle combinatie therapieën die uit de screen naar voren zijn gekomen in kaart brengen om zo te bepalen welke combinaties dit via MCL-1 regulatie doen en welke daarvan het meest effectief zijn. Daarnaast willen we inzicht krijgen in de verrassende reactie die darmkankercellen laten zien als ze met BCL-XL drugs worden behandeld. Als we begrijpen hoe deze reactie werkt kunnen we deze mogelijk nog beter controleren en verhinderen om zo tot efficiëntere combinatietherapieën te komen.
De meest succesvolle combinaties zullen dan vervolgens uitgetest worden op een drietal verschillende celkweek systemen de toxiciteit van de behandeling in kaart kunnen brengen.
-Ten eerste zullen we het effect op bloedplaatjes bepalen die uit bloed van donoren geïsoleerd worden. Behandeling in celkweek kan dan de toxiciteit van de combinatie laten zien.
-Ten tweede zullen we de effecten op kweken van normale darmcellen (organoiden) analyseren. Deze kweeksystemen zijn een goede weerspiegeling van de normale darmen en zijn uitermate goed geschikt om toxiciteit op te bepalen.
-Als derde willen we de toxiciteit op kweken van cardiomyocyten (hartspiercellen) analyseren aangezien bekend is dat MCL-1 een belangrijke rol speelt in het hart en we ook mogelijke hart toxiciteit willen kunnen voorspellen en omzeilen.

De beste en niet toxische behandelingen zullen dan in een tweetal elegante in vivo modellen uitgetest worden om zo tot een effectievere behandeling van darmkanker te komen. We verwachten dat dit project dan een aantal strategieën gaat opleveren die gecombineerde therapie gericht op de BCL-XL/MCL-1 eiwitten mogelijk gaat maken.