De duivel schuilt in het detail: wat zijn de gevolgen van Intratumor heterogeniteit voor de immuunherkenning van darmtumoren?

Immuuntherapie heeft geleid tot een aardverschuiving in de behandeling van kanker. Helaas werkt immuuntherapie echter slechts voor een deel van de patiënten. Tumoren zijn niet homogeen en bestaan uit verschillende subpopulaties van kankercellen (subklonen), en tumoren met een hoge mate van intratumorheterogeniteit (ITH) reageren slecht op immuuntherapie. Tumoren kunnen baat hebben bij het behouden van heterogeniteit doordat verschillende kankercelpopulaties samenwerken bij het tegenwerken van een immuunrespons. Het is echter moeilijk te onderzoeken hoe dit werkt, omdat er geen mogelijkheid was om individuele kanker subklonen isoleren en te testen voor de mate waarin zij immuuncellen remmen.

Voorgestelde oplossing / doelstelling

Ik heb systemen opgezet waarin tumor organoïden direct gekweekt worden vanuit patiëntentumoren en blootgesteld worden aan immuuncellen. Recent heb ik dit toegepast op het niveau van individuele kanker subklonen, wat liet zien dat een tumor bestaat uit diverse subklonen die sterk verschillen in de mate van immuunsuppressie. Dit systeem wil ik nu toepassen om te bepalen hoe verschillende subklonen samenwerken in de verdediging tegen immuunaanvallen. Ik veronderstel dat uitgescheiden eiwitten hierin een belangrijke rol spelen.

Onderzoeksvragen

Mijn hypothese is dat heterogene tumorcelpopulaties beter beschermd zijn tegen het immuunsysteem doordat individuele subklonen immuunsuppressive eiwitten uitscheiden die andere subklonen beschermen. Tevens veronderstel ik dat dit tot een therapeutische kans leidt: als de subpopulatie die verantwoordelijk is voor immuunsuppressie wordt geëlimineerd, neemt dit de andere populaties mee in zijn val.

Plan van aanpak / onderzoeksopzet

Eerst zal ik organoïden maken van verschillende subklonen uit darmtumoren en beoordelen hoe individuele klonen verschillen in de mate waarin zij immuuncellen kunnen remmen door het uitscheiden van immuunsuppressieve eiwitten. Gevoelige en resistente klonen zullen in verschillende combinaties worden gemengd om te bepalen of klonen die op zichzelf gevoelig zijn kunnen overleven als zij beschermd worden door een resistente subkloon.

Daarna zal ik onderzoeken of het gericht elimineren van beschermende subklonen daarmee de hele populatie gevoelig maakt voor een aanval van het immuunsysteem. Ik bepaal hierbij van elke subkloon het secretoom (uitgescheiden eiwitten), om specifieke immuunsuppressieve eiwitten te identificeren en te remmen. Bovendien zal ik nagaan of de subklonen die bescherming bieden specifiek gevoelig zijn voor bepaalde chemo- en doelgerichte therapieën.

Tot slot beoordeel ik de bredere relevantie van subklonale samenwerking, door te onderzoeken hoe heterogene populaties van kankercellen elkaar ondersteunen om te overleven onder moeilijke omstandigheden, zoals beperkte aanwezigheid van groeifactoren of zuurstof.

Verwachte uitkomst / relevantie voor de kankerpatiënt

Dit projectvoorstel biedt een unieke kans om direct te testen of verschillende subpopulaties binnen een tumor samenwerken om het immuunsysteem om de tuin te leiden. Dit biedt mogelijk therapeutische kansen door behandelingen niet noodzakelijk te richten op de grootste of snelst groeiende kankerpopulatie, maar op de (misschien wel kleine) subpopulatie die de rest van de tumor beschermd.

Vervolgstappen / implementatie

Vervolgstappen zullen zich richten op het bepalen van de rol van communicatie tussen subpopulaties in tumorsamples van patiënten die behandeld worden met immuuntherapie. Daarnaast zal het identificeren van specifieke uitgescheiden immuunsuppressieve eiwitten aanknopingspunten kunnen bieden voor het ontwikkelen van nieuwe doelgerichte behandelingen.