De Achilles hiel in darmkanker

Achtergrond-----Darmkanker is op dit moment de meest voorkomende vorm van kanker in Nederland en, ondanks de enorme vooruitgang die de laatste jaren is geboekt in de behandeling, nog steeds een belangrijke doodsoorzaak. Als darmkanker in een vroeg stadium (stadium I en II) ontdekt wordt, zal deze door de chirurg verwijderd worden en is de kans op genezing groot. Echter bij ongeveer 10-20% van deze patiënten keert de kanker toch terug en op dit moment hebben we geen betrouwbare methode om te bepalen bij wie dit zal gebeuren. Als de ziekte in een later stadium (III) ontdekt wordt is de kans op terugkeer vele mate groter (50%) en daarom krijgt deze groep na operatie extra behandeling met chemotherapie. Echter is het ook hier niet duidelijk welke patiënten risico lopen op terugkeer van de tumor en daarnaast blijkt uit de praktijk dat de chemotherapie slechts in een deel van deze patiënten succesvol is en tot genezing leidt. Samengevat blijkt dus dat we op dit moment slecht in staat zijn om te bepalen wie risico loopt op uitzaaiing/terugkeer van darmkanker en hoe we deze patiënten met een hoog risico optimaal moeten behandelen.

Onderzoeksrichting en opzet-----Een belangrijke reden voor het verschil in de prognose en therapie effectiviteit per patiënt is vooral terug te voeren op de onderlinge verschillen in de tumoren bij deze patiënten. Ons recente werk heeft aangetoond dat darmkanker namelijk niet uniform is, maar op te delen in meerdere subtypen die allemaal zeer verschillende biologische eigenschappen hebben en tevens een ander klinisch verloop lijken te hebben. Met name het vierde subtype, de zogenaamde mesenchymale subgroep, heeft een slechte prognose en reageert slecht op de nu gebruikte chemotherapie. Deze observatie vormt de basis van dit project wat als doel heeft deze mesenchymale subgroep van darmkanker beter in kaart te brengen door te proberen te begrijpen;
1. wat de oorsprong is van dit type tumor. Dat wil zeggen te achterhalen hoe dit subtype ontstaat, uit welk celtype het voortkomt en welke mutaties en omgevingsfactoren hierbij een rol spelen
2. wat het onderliggende regulatiemechanisme is, oftewel te begrijpen welke signalen van belang zijn voor het in stand houden van dit subtype en welke veranderingen leiden tot de slechte prognose en resistentie voor therapie.
3. Deze informatie willen we vervolgens inzetten om betere therapieën te ontwikkelen.
Om dit te bereiken maken we gebruik van een groot aantal darmkanker modellen die we in de afgelopen jaren hebben opgezet en waarvan we weten tot welk subtype ze behoren. Deze modellen zullen gebruikt worden om de mesenchymale darmkankers te begrijpen en hun therapie gevoeligheden in kaart te brengen. Deze informatie zal dan gecombineerd worden met een screen naar drugs die in staat zijn om selectief dit darmkanker subtype te doden en/of gevoelig te maken voor klassieke chemotherapie. Succesvolle (combinatie) therapieën zullen dan in onze modellen uitgetest worden.

Implementatie-----Samengevat zal dit programma de nieuwe inzichten op het gebied van darmkanker gebruiken om de Achilles hiel van de mesenchymale darmkankers te vinden. Deze zwakke plek zal met behulp van nieuwe therapieën uitgebuit worden om zo tot de hoognodige verbetering in de behandeling van darmkanker te komen. De inzichten zullen eerst uitgetest worden in een aantal kweeksystemen die opgezet zijn met behulp van tumor materiaal geïsoleerd uit patiënten. Vervolgens zal dit binnen het project uitgetest worden in proefdiermodellen. Succesvolle (combinatie) therapieën zullen dan in de toekomst gebruikt worden om klinische trials mee te starten.