Continuering van de TEG001 fase I klinische studie voor behandeling van uitbehandelde patiënten met AML, hoog risico MDS en MM

lopend
Beschikbaar voor gerichte giften

Onderzoekssamenvatting

Achtergrond en probleemstelling.

Acute Myeloïde Leukemie (AML) / hoog risico Myelodysplastisch Syndroom (MDS) en Multipel Myeloom (MM)

AML en hoog risico MDS, wat kan overgaan in AML, zijn aandoeningen van het beenmerg. AML heeft een incidentie van 3,3 gevallen per 100.000 personen per jaar. De overlevingskansen na diagnose zijn sterk leeftijdsafhankelijk, bij patiënten jonger dan 45 jaar is bijna 60% nog in leven na 5 jaar terwijl bij patiënten boven de 65 jaar minder dan 10% overleeft. Dit grote verschil is deels te verklaren doordat jongere patiënten vaker stamceltransplantatie als behandeling krijgen en hier ook beter op reageren. Bij een stamceltransplantatie krijgt de patiënt gezonde beenmergcellen van een donor, deze donorstamcellen groeien uit tot een nieuw immuunsysteem die de leukemiecellen kan opruimen. Een veel voorkomende en ernstige bijwerking van stamceltransplantatie is graft-versus-host-ziekte (GVHZ). Bij GVHZ reageert het nieuwe immuunsysteem niet alleen op leukemiecellen maar ook op gezonde weefsels. In veel gevallen wordt de huid, maagdarmkanaal en lever als eerste aangetast, wat leidt tot een lage kwaliteit van leven. Ondanks deze zeer nadelige bijwerking, blijft stamceltransplantatie de meest succesvolle behandelmethode voor AML. Er kan dus nog veel verbeterd worden aan de therapie voor AML. Een nieuwe therapie moet idealiter de overlevingskans verhogen en daarnaast de kans op GVHZ sterk verlagen dan wel uitsluiten. Ook MM is een kwaadaardige beenmergziekte en wordt gekenmerkt een door woekering van plasmacellen. MM heeft een incidentie van 6 tot 7 patiënten per 100.000 personen per jaar. Ondanks dat er de laatste jaren enorme vooruitgang is geboekt in de behandeling en de levensverwachting van patiënten met MM door het gebruik van proteasoomremmers en monoklonale antistoffen, zoals daratumumab, is de ziekte nog steeds ongeneeslijk en zijn nieuwe therapieën noodzakelijk.
 

Oplossing en rationale TEG001: Immuuntherapie met genetisch gemodificeerde T cellen voor AML/MDS en MM:

Het immuunsysteem bestaat uit vele soorten immuun cellen die op hun eigen manier bijdragen aan onze gezondheid. Een van die soorten, de gamma-delta T cellen, is zeer effectief in het tegen gaan van tumorvorming in een vroeg stadium. De gdT cellen herkennen met hun T cel ­receptor (TCR) gestreste cellen, zoals tumorcellen, en ruimen deze op, maar laten gezond, niet gestrest, weefsel met rust. Het probleem van de gdT cellen is dat ze snel “uitgeput” raken en zich nauwelijks vermeerderen als ze geactiveerd worden. Een ander soort immuun cel, de alfa-beta T cel, heeft deze nadelige eigenschappen niet, maar deze cellen hebben een ander mechanisme waarmee ze zieke cellen herkennen en opruimen, dat niet goed werkt tegen AML cellen en MM cellen.

Onze onderzoeksgroep heeft laten zien dat abT cellen die door genetische modificatie de gdTCR tot expressie brengen, dezelfde tumorreactiviteit hebben als gdT cellen. Doordat deze gemodificeerde abT cellen zich goed kunnen vermeerderen, zijn ze waarschijnlijk langduriger effectief in het remmen van tumorgroei dan gdT cellen zelf. Deze nieuwe vorm van immuuntherapie heet: TEG-therapie. TEG is een afkorting in het Engels:”T cells Engineered to express a defined GdTCR”. Dit onderzoek heeft geleid tot goedkeuring voor een academische fase I klinische studie voor de behandeling van AML/hoge risico MDS en MM met TEG001 cellen (NTR6541). Onze onderzoeksgroep heeft een GMP-protocol ontwikkeld en voert in de Celtherapie Faciliteit van het UMC Utrecht de TEG001 productie uit ten behoeve van deze klinische studie. TEG001 cellen worden gemaakt van de abT cellen van de patiënt. Aan deze autologe T cellen wordt met behulp van een virale vector het gen dat codeert voor de tumor-specifieke gdTCR toegevoegd aan het DNA. Het is daarmee een autoloog gen- en celtherapie product. Tot op heden zijn er 2 TEG001 producten toegediend aan een AML en een MM patiënt, respectievelijk.

 

Onderzoeksrichting en -doelstellingen

Het doel van dit project is de continuering en afronding van de TEG001 studie. Deze academische fase I studie heeft als primaire doel het bepalen van de maximaal toelaatbare dosis (MTD) voor TEG001 cellen in patiënten met AML/hoge risico MDS en MM.

De volgende concrete doelen zijn gesteld:

  1. Productie en vrijgifte van TEG001 celproduct
  2. Toediening van TEG001 celproduct en het bepalen van de MTD
  3. Een evaluatie van de kinetiek van TEG001 cellen in vivo en de correlatie tot eigenschappen van het betreffende TEG001 celproduct

 

Onderzoeksopzet

De TEG001 fase I studie naar de veiligheid van TEG001 cellen wordt uitgevoerd in het UMC Utrecht. De studieopzet betreft een klassiek 3+3 dosis escalatie schema zonder stratificatie en randomisatie. Een maximum van 18 patiënten wordt behandeld totdat 6 patiënten de MTD hebben bereikt of behandeld zijn met de hoogste TEG001 dosis. 

Iedere deelnemer zal worden behandeld volgens het studieprotocol en zal de volgende stappen doorlopen:

  • Chemotherapie (indien nodig bij een te hoge ‘tumor-load’)
  • Het verzamelen van T cellen met behulp van leukaferese; de TEG001 productie start vervolgens en duurt 14 dagen.
  • Conditionering chemotherapie van 3 dagen bestaande uit cyclofosfamide en fludarabine.
  • Toediening van TEG001 cellen en intensieve monitoring in de kliniek voor ten minste 7 dagen.
  • Frequente poliklinische controles tot dag 56 na behandeling en daarna minder frequente controles. Hierbij wordt er ook bloed en beenmerg afgenomen om bijwerkingen en effecten van TEG001 cellen te kunnen meten.

Voor een gedetailleerde opzet van de TEG001 klinische studie wordt verwezen naar het toegevoegde klinisch protocol.

 

Er is een monitoringsplan opgesteld om de bijwerkingen en effecten van TEG001 behandeling te kunnen bepalen. Dit betreft moleculaire en cellulaire analyses, het detecteren en kwantificeren van TEG001 cellen in vivo en het analyseren en kwantificeren serum eiwitten na behandeling. Daarnaast zullen we analyses uitvoeren op de individuele TEG001 cel producten om deze te kunnen relateren aan klinische parameters.

 

Verwachte uitkomsten.

We verwachten een afgeronde TEG001 studie waarin we de MTD van TEG001 cellen hebben bepaald.

  1. Om de studie af te kunnen ronden zijn 10 aanvullende TEG001 cel producten vervaardigd, vrijgegeven en toegediend.
  2. Er is een complete dataset gegenereerd waarin kinetiek van TEG001 cellen, immuun responsen en eigenschappen van TEG001 producten zijn vastgelegd en waar mogelijk geassocieerd met klinische parameters.

Met het afronden van deze studie dragen we bij aan de ontwikkeling van gdT-cel gebaseerde immuuntherapie gericht tegen kanker.