Chemotherapie geïnduceerde transcriptie-replicatie conflicten (TRCs): van moleculair mechanisme tot nieuwe behandelstrategieën

Aanleiding
Ons genetisch materiaal in de cel, het DNA, dient correct gekopieerd te worden zodat cellen zich kunnen delen zonder dat er fouten op treden in het genetisch materiaal. Het proces waarbij het DNA gekopieerd wordt heet replicatie. Behalve dat het DNA gekopieerd wordt, dient het DNA ook afgelezen te worden. Tijdens dit ‘transcriptie’ proces wordt RNA gemaakt. Transcriptie is essentieel voor een correctie functie van de cel omdat de tijdens het transcriptie gemaakte RNA-moleculen de instructies bevatten voor eiwitten, dit zijn de bouwstenen van de cel. Deze replicatie en transcriptie processen gebeuren allebei op hetzelfde DNA, en ondanks dat deze processen normaal gesproken zo gereguleerd zijn dat ze bijna nooit tegelijk actief zijn op hetzelfde stuk DNA, botsten deze twee processen soms toch met elkaar. Deze zogenaamde “transcriptie-replicatie conflicten” (TRCs) hebben ernstige gevolgen voor de cel en kunnen leiden tot genetische instabiliteit, wat direct gelinkt is aan kanker. Enerzijds ligt genetisch instabiliteit, bijvoorbeeld het ontstaan van mutaties, ten grondslag aan het ontstaan van kanker. Anderzijds grijpen veel gebruikte kankertherapieën, zoals chemotherapie, aan op het DNA-replicatie proces wat uiteindelijk resulteert in genomische instabiliteit wat leidt tot celdood van kankercellen.
Doelstelling
Recent hebben we aangetoond dat verschillende chemotherapeutica, behalve het replicatie proces, ook het transcriptie proces verstoren. Hierdoor is het te verwachten dat na chemotherapie meer transcriptie-replicatie conflicten zullen plaats vinden, en dat deze transcriptie-replicatie conflicten op deze manier voor een belangrijk deel bijdragen aan het doden van kankercellen. Echter tot nu toe ontbreekt een goed overzicht hoe deze transcriptie-replicatie conflicten ontstaan na chemotherapie en hoe groot hun bijdrage is aan het ontstaan van genomische instabiliteit en het doden van kankercellen.
Onderzoeksvragen
Tijdens dit onderzoek zullen we ontrafelen hoe transcriptie-replicatie conflicten ontstaan, wat voor beschermingsmechanismen cellen hebben om deze gevaarlijke botsingen te kunnen voorkomen, en of de inductie van transcriptie-replicatie conflicten door chemotherapie in de toekomst gebruikt kan worden om op de huidige kankertherapieën efficiënter te maken. Wij stellen voor om dit via verschillende benaderingen te onderzoeken.
Plan van aanpak
Ten eerste zullen we bestuderen welke verschillende chemotherapieën transcriptie-replicatie conflicten veroorzaken, en in hoeverre deze bijdragen aan het ontstaan van genomische instabiliteit en wat de bijdrage daarvan is tijdens het doden van kankercellen. Vervolgens zullen we met behulp van innovatieve technieken nieuwe eiwitten identificeren die betrokken zijn bij het ontstaan en verhelpen van de schadelijke gevolgen van transcriptie-replicatie conflicten. Van de meest veelbelovende geïdentificeerde eiwitten zullen we vervolgens de precieze functie in de cel onderzoeken, door hun functie in de cel te bestuderen. Ten slotte zullen we bestuderen of transcriptie-replicatie conflicten gebruikt kunnen worden om kankercellen gevoeliger te maken voor chemotherapie.
Verwachte uitkomst/Vervolgstappen
Ons onderzoek zal vooral het huidige gebrek aan kennis omtrent het ontstaan en de precieze moleculaire gevolgen van transcriptie-replicatie conflicten en hun rol in kanker aanvullen. Deze kennis is uitermate belangrijk om zo een beter inzicht te krijgen in de werking van chemotherapeutica en wat de rol is van deze transcriptie-replicatie conflicten tijden de werking van deze anti-kanker behandelingen. De kennis opgedaan in dit project zal in de toekomst resulteren in nieuwe aangrijpingspunten voor kankerbehandelingen, of kan nieuwe inzichten op leveren waardoor de huidige chemotherapieën verbetert of in een meer gepersonaliseerde manier gebruikt kunnen worden.