CDK-afbraak als nieuw geneesmiddel voor de kinderkanker neuroblastoom

In dit project wordt onderzocht of een nieuw soort medicijnen genaamd PROTACs effectief kunnen zijn bij de behandeling van neuroblastoom, een kanker die vooral jonge kinderen treft. PROTACs zijn molecuulcombinaties die meerdere eiwitten tegelijk uitschakelen waardoor de tumor sterft.

Wat is een neuroblastoom?

Neuroblastoom is kanker van cellen in het autonome zenuwstelsel dat onder andere de hartslag, spijsvertering en ademhaling regelt. De tumor komt het meest voor in het merg van de bijnier, en soms in de borstholte, het bekken of de hals. Neuroblastomen treffen vooral jonge kinderen onder de 4 jaar. Ongeveer de helft van hen overlijdt aan de ziekte, vaak omdat de tumor terugkeert en dan niet meer is te behandelen met de huidige therapieën. 

CDK-eiwitten

Veel neuroblastoom-tumoren zijn voor overleving afhankelijk van de eiwitten CDK4 of CDK6, waardoor deze eiwitten mogelijk geschikt kunnen zijn voor gerichte therapieën tegen de kanker. Eerder ontwikkelde medicijnen, de zogeheten CDK4/6-kinaseremmers, bleken echter onverwacht weinig effectief. Een medicijn dat gericht is op CDK4, CDK6, maar tegelijk ook op CDK2 en CDK9 kan mogelijk de tumor bij kinderen met neuroblastoom beter stoppen. De onderzoekers richten zich daarvoor tijdens dit project op nieuwe combinaties van geneesmiddelen.  

PROTAC

Het onderzoek moet leiden tot de ontwikkeling van twee nieuwe effectieve CDK PROTACs. Een ‘PROTAC’ (proteolysis targeting chimera) is een molecuul met twee actieve delen. Bij beide PROTACs bestaat het ene deel uit de proteïnekinaseremmer abemaciclib, maar het andere deel uit ‘cereblon’, dan wel aan ‘MDM2’ (mouse double minute 2). Cereblon is betrokken is bij verschillende processen in de hersenen. Te veel MDM2 speelt een rol bij neuroblastomen, waardoor het een belangrijk doel is voor therapieën. 

Hoe wordt dit onderzoek uitgevoerd? 

Eerst worden de PROTACS gemaakt. Daarna volgen meerdere tests op activiteit en functie. Hiervoor zijn verschillende modellen van neuroblastoomcellen beschikbaar. De meest effectieve PROTACs zullen worden geanalyseerd op hoe goed ze de CDK-eiwitten kunnen afbreken en welk type CDK ze afbreken (selectiviteit). Hierna volgt muisonderzoek met de twee meest effectieve PROTACs. Aan de hand van dosistoename-onderzoek bij muizen is de schadelijkheid van de nieuwgevonden PROTACs  te analyseren.  

Wat levert dit onderzoek op? 

Het project zal naar verwachting leiden tot een aantal nieuwe therapieën voor de behandeling van neuroblastoom. De onderzoeksgroep veronderstelt dat de abemaciclib-cereblon PROTAC geschikt is voor een grote groep neuroblastoom-patiënten, en de abemaciclib-MDM2 PROTAC voor een wat kleinere subgroep.