BOOST van Apoptosegerichte Geneesmiddelenontwikkeling bij Colorectaal Kanker met het Minicolon Organ-on-Chip

Darmkanker is een van de meest voorkomende vormen van kanker in Nederland. Ondanks verbeterde behandelingen is de kans op genezing bij gevorderde ziekte nog steeds beperkt. Daarom zijn er dringend nieuwe therapieën nodig die tumoren effectief bestrijden, maar zo min mogelijk schade veroorzaken aan gezonde cellen.Uit ons eerdere onderzoek blijkt dat darmkankercellen sterk afhankelijk zijn van een beschermend eiwit genaamd BCL-XL, dat hen helpt ontsnappen aan celdood. Het blokkeren van dit eiwit blijkt tumoren goed te kunnen doden. Helaas zijn ook gezonde cellen, zoals bloedplaatjes die nodig zijn voor de stolling van bloed, afhankelijk van BCL-XL. Hierdoor ontstaan gevaarlijke bijwerkingen, waardoor de behandeling niet toepasbaar is in patiënten.Om dit probleem te omzeilen hebben wij een groot onderzoek gedaan waarin we hebben gekeken naar combinaties van bestaande medicijnen. Daarbij hebben we middelen gevonden die, samen met een lage dosis van de BCL-XL-remmer, darmkankercellen wél effectief doden, maar gezonde cellen sparen.

Relevantie

Door medicijncombinaties slim te kiezen, kunnen we mogelijk de afhankelijkheid van darmkankercellen benutten zonder ernstige bijwerkingen te veroorzaken. Dit zou leiden tot nieuwe en veiligere behandelopties voor patiënten met darmkanker, gebaseerd op de unieke kwetsbaarheid van deze tumorcellen.

Aanpak

Met de steun van de BOOST-subsidie willen we deze veelbelovende combinaties testen in een nieuw en geavanceerd modelsysteem: de Minicolon organ-on-chip. Dit is een miniatuurversie van de menselijke dikke darm die we in het laboratorium kunnen bouwen. Het bijzondere is dat in dit systeem tumorcellen van patiënten samen worden gekweekt met gezonde darmcellen, steunweefsel (fibroblasten) en afweercellen. Hierdoor lijkt de chip veel meer op de echte situatie in een patiënt dan klassieke kweeksystemen.

• Eerst zullen we de chip in ons laboratorium opzetten en testen of normale en tumorcellen samen stabiel kunnen groeien.
• Daarna onderzoeken we negen van de meest kansrijke medicijncombinaties. Daarbij kijken we naar tumorgroei, schade aan gezonde cellen en de reactie van afweercellen.
• Tenslotte gebruiken we tumorcellen van meerdere patiënten om te zien of er verschillen zijn tussen patiënten, en om aanwijzingen te vinden welke patiënten het meest baat zouden hebben bij deze therapie.

Verwachte uitkomst

We verwachten nieuwe combinaties te ontdekken die darmkankercellen selectief doden, met behoud van gezonde cellen. Ook hopen we dat sommige combinaties een afweerreactie oproepen die het lichaam helpt om de tumor verder op te ruimen. Hiermee zetten we een belangrijke stap richting persoonlijkere en beter verdraagbare behandelingen voor darmkanker.