Behandeling van niet-operabele uitzaaiingen van darmkanker in de lever met een chemopomp gecombineerd met systemische therapie.
Onderzoekssamenvatting
A. Achtergrond en probleemstelling.
Darmkanker is de op twee na meest voorkomende vorm van kanker in Nederland met jaarlijks 13.000 nieuwe patiënten. Ongeveer 40% van hen krijgt uitzaaiingen in de lever. Indien mogelijk worden deze leveruitzaaiingen behandeld door ze weg te snijden (resectie) of te branden (ablatie). Dat is de enige kans op genezing. Bij meer dan driekwart van de patiënten is het helaas niet mogelijk om de leveruitzaaiingen te verwijderen. Dan wordt meestal chemotherapie gegeven. Dit kan de overleving verlengen en de uitzaaiingen verkleinen, soms zo dat resectie en/of ablatie daarna alsnog mogelijk is. Dat heet conversie naar een operatie. De kans op conversie varieert na chemotherapie tussen de 37 en 58% en is geassocieerd met een betere overleving. Bij alle patiënten met alleen uitzaaiingen in de lever die starten met chemotherapie is de mediane tijd tot ziekte toename (progressievrije overleving) slechts 10,5 maand.
B. Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing.
De mogelijkheid om via een chemopomp (een plat en rond kastje met een doorsnede van 10cm) hoog gedoseerd, continu en gericht chemotherapie te geven aan de lever is veelbelovend en nieuw in Europa. Deze behandeling is ontwikkeld in Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) in New York. Met een operatie wordt de chemopomp onder de huid geplaatst en met een slangetje verbonden met de leverslagader. Via de chemopomp, die van buitenaf met een naald gevuld kan worden, wordt het medicijn floxuridine toegediend. Floxuridine doodt kankercellen en wordt vrijwel volledig opgenomen en ook meteen weer afgebroken in de lever. Hierdoor zijn de bijwerkingen beperkt en is het mogelijk om dit medicijn in zeer hoge concentratie te geven. Naast floxuridine via de chemopomp kan er gelijktijdig gewone chemotherapie via een infuus worden gegeven. De combinatie van de floxuridine via de chemopomp en chemotherapie via het infuus wordt in MSKCC als standaard behandeling aangeboden aan patiënten met darmkanker en uitzaaiingen in de lever die niet te verwijderen zijn. Patiënten die eerder nog geen chemotherapie hebben gehad, hebben de beste uitkomsten. De kans op conversie naar een operatie is voor deze patiënten ongeveer 67% en de progressievrije overleving 17 maanden. Er zijn buiten het MSKCC nauwelijks patiënten behandeld met deze combinatie. Het Antoni van Leeuwenhoek en Erasmus MC hebben inmiddels een vooronderzoek uitgevoerd bij 31 patiënten en laten zien dat deze gecombineerde behandeling haalbaar en veilig is.
C. Relevantie.
Een positieve uitkomst is een belangrijke stap voorwaarts voor het verbeteren van de slechte overlevingskansen van patiënten met niet te verwijderen leveruitzaaiingen en draagt direct bij aan een van de missies van het KWF, namelijk de verbetering van de behandeling van patiënten met kanker.
D. Onderzoeksvragen.
De belangrijkste vraag van deze studie is of de combinatie van chemotherapie via de chemopomp in de lever en via een infuus de progressievrije overleving kan verlengen bij patiënten met uitgebreid naar de lever uitgezaaide darmkanker. Nevenvragen zijn onder andere of dit de totale overleving verlengt, of meer patiënten een conversieoperatie ondergaan, en wat dit doet met de kwaliteit van leven van patiënten.
E. Onderzoeksopzet.
Alle 22 ziekenhuizen in Nederland waar leverchirurgie wordt verricht doen mee aan de studie. In totaal zullen 224 patiënten met darmkanker en niet te verwijderen uitzaaiingen in de lever deelnemen. De beeldvorming van alle patiënten wordt in een centraal leverpanel, bestaande uit leverchirurgen en radiologen, beoordeeld. Door loting ontstaan twee even grote, vergelijkbare groepen. De controlegroep krijgt de standaard behandeling met chemotherapie via een infuus, zoals dat op dit moment in Nederland gangbaar is. Patiënten in de interventiegroep ondergaan eerst een operatie waarbij de chemopomp wordt geplaatst en de darmtumor wordt verwijderd. Na de operatie wordt een nucleaire scan gemaakt om de plaatsing van de chemopomp te controleren. We verwachten dat patiënten twee tot vier weken na de operatie starten met de behandeling. Een kuur duurt 4 weken en bevat 1 chemopompkuur en 2 normale chemotherapiekuren via het infuus. Elke 2 weken wordt de chemopomp gevuld met afwisselend floxuridine en een zoutoplossing. Gelijktijdig krijgen patiënten elke 2 weken een ‘normale’ chemotherapie kuur via een port-a-cath of PICC-lijn (dit is een toegang tot de bloedvaten die onderhuids blijft zitten). De toediening van beide behandelingen vindt op dezelfde dag plaats. Na de chemotherapie hoeft de patiënt niet in het ziekenhuis te blijven. Iedere 2 weken krijgt de patiënt een afspraak met de behandelend internist-oncoloog of oncologie verpleegkundige. In beide groepen wordt iedere 8 weken de behandeling geëvalueerd met een CT scan. Deze scan zal ook in het centrale leverpanel worden beoordeeld. In een multidisciplinair lever overleg wordt besproken om door te gaan met de behandeling, de behandeling te staken of om over te gaan tot een operatie om de uitzaaiingen te verwijderen. Na een dergelijke operatie is het de intentie om de behandeling te hervatten tot er in totaal 6 maanden chemotherapie is gegeven. Redenen voor het stoppen van de behandeling of het overstappen naar een andere behandelmethode zijn ziektetoename, onacceptabele bijwerkingen en keuze van patiënt. Patiënten hebben te allen tijde het recht om zich terug te trekken uit de studie.
F. Verwachte uitkomsten.
Wij verwachten dat de progressievrije overleving door deze nieuwe behandeling zal toenemen met mediaan ongeveer 5-6 maanden en dat dit zich zal vertalen in een langere overleving van de patiënt. Ook verwachten wij dat hiermee het aantal patiënten dat daadwerkelijk geneest toeneemt. De verwachte duur van de studie is 4 jaar. De definitieve resultaten van dit onderzoek worden 2 jaar na afronding van de studie verwacht.
G. Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren.
Na het afronden van deze studie zullen de resultaten op internationale congressen en internationale wetenschappelijk tijdschriften worden gepubliceerd. Indien de studie laat zien dat een gecombineerde behandeling met chemotherapie via de leverpomp en via een infuus beter is hebben wij door deelname van alle Nederlandse levercentra een goed platform om de behandeling in de landelijke richtlijn op te nemen, vergoed te krijgen, en verspreid in Nederland te kunnen aanbieden.