B-cellen gebaseerde immunotherapie voor de behandeling van leverkanker

Leverkanker is een van de meest gediagnosticeerde kankers en de derde belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfgevallen wereldwijd. Voor gevorderde (inoperabele) HCC is anti-PDL1-antilichaam in combinatie met anti-VEGF-antilichaam goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling. Door het immuunsysteem (T-cellen) opnieuw te doen ontwaken en te versterken om kanker te bestrijden, hebben indrukwekkende klinische reacties bereikt. Minder dan een derde van de patiënten heeft echter baat bij deze therapieën en veel patiënten ervaren bijwerkingen die wijzen op een dringende noodzaak om nieuwe en superieure immunotherapieën te ontwikkelen.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Aanwezigheid van tumor-infiltrerende B-cellen wordt geassocieerd met betere klinische resultaten. De klinische relevantie en prognostische betekenis van B-cellen en op B-cellen gebaseerde therapieën bij kankers, waaronder leverkanker, blijven echter grotendeels onontgonnen. Onder B-cellen zijn plasma-B-cellen (PC's) bijzonder aantrekkelijk, gezien hun vermogen om grote hoeveelheden antilichamen te produceren die gericht zijn tegen specifieke antigenen. Een meta-analyse van 18.000 menselijke tumoren onthulde dat de relatieve overvloed aan intratumorale PC's een van de belangrijkste positieve prognostische factoren is voor de overleving van de patiënt. Bovendien worden hoge IgG1-niveaus in tumoren geassocieerd met een langere overleving, wat suggereert dat op B-cellen gebaseerde therapieën zoals gemanipuleerde (B-cel) therapeutische monoklonale antilichamen (TAbs) zoals hier onderzocht, veelbelovend zijn voor de huidige state-of-the-art benaderingen voor de behandeling van kanker.

Relevantie

Aangezien hogere intratumorale PC's en IgG1-expressie correleren met een langere overleving van de patiënt, veronderstellen we dat IgG1 geproduceerd door intratumoraal gelokaliseerde PC's effectieve antitumoreffecten kan uitoefenen.

Onderzoeksvragen

Hoe heterogeen zijn intra- en interpatient HCC-afgeleide PC's? Welke PC's in HCC scheiden tumorreactieve en tumordodende antilichamen af? Kunnen we antilichamen ontwikkelen die antilichamen nabootsen die worden uitgescheiden door HCC-afgeleide PC's? Hebben deze gemanipuleerde TAb's therapeutisch potentieel?

Onderzoeksopzet

In dit project zullen we samen met Erasmus MC, Amsterdam UMC, VyCAP B.V. en Kling Biotherapeutics (i) CD38++ PC's identificeren en isoleren die grote hoeveelheden IgG's afscheiden; (ii) klonaal uitbreiden van PC's met een hoog IgG-gehalte, en IgG's karakteriseren voor tumorreactiviteit en tumordodende effecten met behulp van respectievelijk HCC-weefselsecties en in-vitrotests; (iii) TAbs-gerichte tumorantigenen te identificeren, IgG's te sequencen en kunstmatige celklonen te maken die grote hoeveelheden TAbs afscheiden; iv) het therapeutisch potentieel van TAbs in vitro en in vivo te beoordelen. 

Verwachte uitkomsten

Wij geloven dat we met het succes van dit project een nieuw tijdperk zullen ingaan waarin herprogrammering van de B-cellen van patiënten met het vermogen om TAbs te produceren een behandeling van de volgende generatie voor kanker zal openen.

Benodigde stappen om resultaat te implementeren

Bij een succesvol resultaat zal het consortium aanvullende financiering zoeken voor de klinische implementatie van de resultaten. Er zal een marktanalyse worden uitgevoerd en er zal een uitgebreider (business)plan worden opgesteld om de potentiële markt, marktbarrières en benodigde middelen te bepalen om de innovatie naar de markt/kliniek te brengen (einddoel). Kling Biotherapeutics en de kennisvalorisatiebureaus van de respectievelijke academische centra zullen dit proces ondersteunen. Clinici en patiënten (eindgebruikers) zullen bij dit proces worden betrokken om de klinische behoeften te realiseren.