Adoptieve T-cel therapie als behandeling voor terugkeer van leverkanker na levertransplantatie; een pre-klinische ontwikkelingsstudie

Probleemstelling: Voor patiënten met leverkanker is levertransplantatie vaak de enige therapie, maar helaas komt de ziekte nadien regelmatig terug.
Voorgestelde oplossing: In dit project beogen we T celtherapie te ontwikkelen waarmee afweercellen van deze patiënten worden geïnstrueerd om kankercellen te herkennen en te doden. Deze “verbeterde” afweercellen kunnen dan als behandeling na terugkeer van kanker volgend op levertransplantatie worden toegediend, of in de toekomst mogelijk zelfs preventief worden gegeven, om terugkeer van kanker ná transplantatie te voorkomen.
Wetenschappelijke onderbouwing: Bij het ontwikkelen van deze nieuwe vorm van therapie maken we gebruik van het principe van "antigeen presentatie" dat door het immuunsysteem wordt gebruikt om lichaamsvreemd materiaal te onderscheiden van lichaamseigen weefsel (1). Alle cellen in het lichaam presenteren continu kleine stukjes eiwit (peptiden) aan het celoppervlak. Dit is vergelijkbaar met vlaggen op een vlaggenstok waarbij de peptiden de vlaggen zijn en de stok wordt gevormd door "HLA moleculen". Deze vlaggen en stokken worden “geïnspecteerd” door T cellen, de soldaten van het immuunsysteem, en als er vlaggen worden geclassificeerd als lichaamsvreemd dan zullen de T cellen alarm slaan en de betreffende cellen/weefsel aanvallen/vernietigen. De vlaggenstokken, dwz HLA moleculen, zijn voor ieder persoon anders en het is precies dat “uniek zijn” dat we willen uitbuiten met onze therapie.

 In de lever zijn eiwitten aanwezig die nergens anders in het lichaam voorkomen omdat ze specifiek nodig zijn voor de functie van de lever. Peptiden van deze lever-specifieke eiwitten worden dus alleen in de lever door de HLA-moleculen gepresenteerd aan de T cellen. Normaliter zullen T cellen niet gealarmeerd raken omdat de “vlaggen en de vlaggenstokken” lichaamseigen  zijn (2). Echter, bij levertransplantatie als behandeling voor leverkanker komen er nieuwe, lichaamsvreemde HLA moleculen samen met de nieuwe lever in de “ontvanger”. Peptiden van lever-specifieke eiwitten worden nu op de vlaggenstokken van de donor gepresenteerd. Presentatie van lever-specifieke peptiden op HLA moleculen van de ontvanger komt in principe niet meer voor want de eigen lever van de “ontvanger” is immers vervangen door die van de donor. Alleen wanneer er leverkankercellen zijn achtergebleven in het lichaam van de “ontvanger” zouden deze nog steeds lever-specifieke peptiden presenteren in “eigen” HLA-moleculen. Deze unieke situatie willen we gaan gebruiken om resterende tumorcellen ná levertransplantatie op te sporen en te vernietigen. We gaan voor de patient T cellen maken die alle cellen die lever specifieke peptiden presenteren op "eigen" HLA moleculen zullen herkennen en vernietigen. We hebben in onze laboratoria reeds uitgebreide ervaring opgedaan met het genereren van dergelijke T cellen (3-5). We moeten ervoor zorgen dat deze T-cellen de lever specifieke peptiden niet herkennen wanneer ze worden gepresenteerd door donor HLA moleculen; de nieuwe lever moet vanzelfsprekend intact blijven. Ook moet we er zeker van zijn dat de geselecteerde peptiden daadwerkelijk lever-specifiek zijn en niet ook elders in het lichaam voorkomen aangezien dit dan voor ernstige bijwerkingen zou kunnen zorgen. Om deze belangrijke veiligheidsaspecten van zowel T celen als de gekozen peptiden te onderzoeken hebben we recent een gedetailleerd onderzoeksprotocol opgezet (4).                     
Relevantie: De door ons beoogde therapie zal worden gebruikt om leverkanker patiënten met terugkerende kanker ná levertransplantatie te behandelen. Een dergelijke therapie zal bijdragen aan de missie van het KWF om meer genezing te bewerkstelliging.
Onderzoeksvragen en onderzoeksopzet: In dit project willen we onderzoeken of een dergelijke klinische behandeling mogelijk is. Allereerst willen we onderzoeken of we in staat zijn eiwitten en peptiden te identificeren waarvan we met grote zekerheid kunnen zeggen dat ze lever-specifiek zijn. Vervolgens willen we bekijken of we vlag-vlaggenstok combinaties voor deze peptiden kunnen vinden die herkend worden door T cellen. Dan gaan we die T cellen creëren en grondig onderzoeken of deze T cellen effectief zijn en echt alleen maar de tumorcellen aanvallen en geen gezonde weefsels. T cellen waarvan blijkt dat ze specifiek lever peptiden herkennen maar géén andere peptiden, kunnen vervolgens worden geselecteerd voor het behandelen van patiënten.  
Verwachte uitkomsten & follow-up: Met de resultaten van deze pilotstudie hopen we er achter te komen of een dergelijke therapie opzet haalbaar is. Aan het einde van het dit onderzoek gaan we er vanuit dat we T cellen  in handen hebben (en hun T cel receptor) die in staat zijn om achtergebleven tumor cellen te herkennen zonder daarbij schade aan gezonde weefsels te veroorzaken. In een volgend project willen we deze techniek als behandeling gaan evalueren in een klinische studie.