Adjuvante HPV-vaccinatie bij patiënten met een behandeling voor vulvaire HSIL, een gerandomiseerde placebogecontroleerde studie.

A.     Achtergrond en probleemstelling
Jaarlijks krijgen wereldwijd ongeveer 45000 vrouwen vulvakanker. Ongeveer een derde van alle gevallen van vulvakanker ontstaat uit een voorstadium, die we vHSIL noemen (vulvaire Hooggradige Squameuze Intra-epitheliale Laesie). Deze voorstadia worden veroorzaakt door het hoog risico Humaan Pappiloma Virus (hr-HPV). Net als bij andere soorten kanker en voorstadia die door HPV worden veroorzaakt, is het voorkomen van vHSIL de afgelopen 20 jaar gestegen. vHSIL komt het vaakst voor bij vrouwen tussen 35 en 40 jaar. Er zijn meerdere behandelingen beschikbaar voor vHSIL, waaronder opereren, laserbehandeling en een medicijn.  Ondanks behandeling zal bij tenminste 30% van de vrouwen de vHSIL terugkeren binnen 2 jaar. Zij houden levenslang een verhoogd risico op het terugkeren van vHSIL. Dit resulteert in meerdere behandelingen met soms ernstige verminking en bijbehorende negatieve psychische, sociale en seksuele gevolgen. Vrouwen met vHSIL hebben een levenslang verhoogd risico op vulvakanker. Ongeveer 10% van de vrouwen met vHSIL zal binnen 10 jaar na de eerste diagnose vulvakanker ontwikkelen.
Tot op heden is er geen succesvolle manier voor het verminderen van het terugkeren van vHSIL vastgesteld.

B.     Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing
Meer dan 80% van mannen en vrouwen raakt gedurende het leven besmet met een HPV virus. Bij de meeste mensen zal het virus vanzelf opgeruimd worden door het immuunsysteem. Een klein gedeelte van de mensen houdt een langdurige infectie, die voorstadia van kanker en kanker tot gevolg kan hebben. 

Er is een drietal HPV vaccins op de markt die bewezen hebben HPV infecties te kunnen voorkomen. Er is een vaccin dat beschermt tegen 2 HPV typen, een  vaccin dat beschermt tegen 4 HPV typen en het nieuwste vaccin dat beschermt tegen 9 HPV typen.
Uit eerdere onderzoeken naar de werkzaamheid van het HPV- vaccin op afwijkingen van de baarmoederhals, bleek dat vrouwen die gevaccineerd werden en ook vHSIL hadden gehad, deze minder vaak terug kregen.  Er is echter nog nooit een groot, goed opgezet vergelijkend onderzoek geweest tussen wel en niet vaccineren van vrouwen bij een behandeling van vHSIL.

Het beschikbare bewijs over het effect van aanvullende HPV-vaccinatie bij de behandeling van vHSIL neemt toe, maar is nog onvoldoende om daadwerkelijk te gebruiken als aanbeveling voor iedere patient. Er zijn beperkte gegevens dat profylactische HPV-vaccinatie na behandeling van vulvaire HSIL de kans op terugkerende ziekte vermindert, en dus leidt tot  minder behandelingen. Omdat dit bewijs nog onvoldoende is, willen wij dit gaan onderzoeken. Aangezien vHSIL kan worden veroorzaakt door meerdere HPV typen, stellen wij voor het 9 HPV typen vaccin te gebruiken voor dit onderzoek. 

C.     Relevantie
Kanker en voorstadia die veroorzaakt worden door HPV nemen de afgelopen jaren alleen maar toe. vHSIL komt het vaakst voor bij vrouwen tussen de 35 en 40 jaar. 
vHSIL komt dus op een relatief jonge leeftijd voor en de kans op een terugkeer na behandeling is groot. Wij verwachten dat vaccinatie met het HPV vaccin de kans op terugkeren met 40%  kan verminderen. Daarmee zal vaccinatie dus ook tegen herhaalde behandelingen van de vulva en de uiterlijke, psychische, seksuele en sociale gevolgen hiervan beschermen. Wij verwachten dat afname van terugkeer van de ziekte ook de kans op het ontstaan van vulvakanker kan verlagen. Hierdoor zullen de directe medische kosten afnemen, verwachten wij minder ziekteverzuim, en denken wij dat aanvullende vaccinatie kosteneffectief is en zorgt voor een betere kwaliteit van leven. 
Vaccinatie biedt daarnaast een langdurige preventieve behandeling voor de meeste vrouwen, ook voor andere HPV gerelateerde afwijkingen. Daarnaast beschermt HPV-vaccinatie tegen overdracht van het virus in de algehele bevolking. 

D.     Onderzoeksvragen
Vermindert aanvullende HPV-vaccinatie in vergelijking met een placebo tijdens de behandeling van vHSIL het terugkeren van vHSIL na 24 maanden?

E.      Onderzoeksopzet
In dit onderzoek vergelijken wij de standaardbehandeling + HPV vaccinatie met de standaardbehandeling + placebo vaccinatie. Volwassen vrouwelijke patiënten met de diagnose vHSIL, die gepland zijn voor een behandeling en geen eerdere HPV-vaccinatie hebben gehad kunnen deelnemen. We zullen loten tussen behandeling met HPV-vaccinatie versus placebo-vaccinatie.
Er zijn in totaal 498 vrouwen nodig om de onderzoeksvraag te beantwoorden.

Wij zullen deze vrouwen volgens de geldende richtlijnen opvolgen. Tijdens de bezoeken wordt genoteerd of er sprake is van terugkeer van vHSIL en er worden foto's gemaakt. In geval van terugkeer wordt een biopt afgenomen en opnieuw behandeling volgens de richtlijn gestart. Vrouwen worden gedurende 2 jaar binnen de studie opgevolgd, vervolgens kijken wij na 5 en 10 jaar nogmaals of er terugkeer van de ziekte is geweest en of er sprake is (geweest) van vulvakanker. Een deel van de vrouwen zal een aanvullend bloedonderzoek ondergaan om te meten hoe hun immuunsysteem reageert op de vaccinatie. 
Vrouwen die deelnemen wordt gevraagd om kwaliteit van leven vragenlijsten in te vullen en zullen wij onderzoeken of de interventie kosteneffectief is. 

F.      Verwachte uitkomsten
Op basis van eerdere onderzoeken, verwachten we een vermindering van terugkeer van de ziekte van ongeveer 40%. Ook wordt verbetering van de kwaliteit van leven en een significante vermindering van kosten gepaard gaand met behandeling van vHSIL verwacht. We verwachten ook dat het beperken van terugkeer van vHSIL zal leiden tot vermindering van het aantal gevallen vulvakanker. 

G.     Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren
Een deel van de betrokkenen van dit onderzoek is expert op het gebied van HPV gerelateerde afwijkingen. Zij hebben al een actieve inbreng in het ontwikkelen van (inter)nationale protocollen en richtlijnen over vHSIL. Een aanbeveling zal gedaan worden door het publiceren van wetenschappelijke artikelen en de uitkomsten te presenteren op congressen. Als de aanbeveling voor vaccinatie opgenomen wordt in de richtlijnen zal dit als reguliere zorg kunnen worden vergoed door de zorgverzekeraars.
Wij werken reeds nauw samen met de stichting Red Vulva, die als patiënt organisatie vrouwen met vulvaire aandoeningen ondersteunt en voorlicht. Zij steunen het huidige onderzoek. De resultaten van het onderzoek zullen wij in de vorm van een samenvatting aan hen aanbieden, zodat deze verder verspreid kunnen worden onder patiënten. Wij verwachten bij positief resultaat, dat patiënten vaccinatie zullen verkiezen boven herhaalde behandelingen.