Verbetering van behandeling en uitkomsten van dunne darm adenocarcinoom patiënten middels klinische en moleculaire data: een landelijke prospectieve cohort studie

Achtergrond
Dunne darm adenocarcinomen (DDA) van het duodenum, jejunum en ileum zijn zeldzame vormen van kanker met een slechte prognose. Jaarlijks worden in Europa ongeveer 3600 en in Nederland 150 nieuwe patiënten gediagnosticeerd. Er zijn geen DDA-specifieke behandelrichtlijnen beschikbaar en patiënten worden momenteel behandeld volgens de richtlijnen voor colorectaal carcinomen (CRC), hetgeen suboptimaal is aangezien de ziekte klinisch en biologisch verschilt.

Ons eerdere onderzoek, evenals onderzoek van andere groepen, toont aan dat patiënten met DDA momenteel onderbehandeld worden vanwege beperkte kennis over de tumorbiologie en gebrek aan wetenschappelijke studies. Het is bijvoorbeeld niet bekend of curatieve chirurgie gecombineerd moet worden met (neo-) adjuvante therapie om de uitkomst van patiënten te verbeteren. Bovendien zijn er geen klinische onderzoeken uitgevoerd om de werkzaamheid van doelgerichte therapieën voor DDA te bestuderen, en daarom worden patiënten momenteel niet behandeld met deze potentieel effectieve middelen. Het is derhalve van cruciaal belang dat er meer onderzoek wordt gedaan om de overleving en patiënt-gerapporteerde uitkomsten (PRO's) van de patiënt te kunnen verbeteren.

Patiënten met DDA kunnen waarschijnlijk profiteren van moleculaire tumorstratificatie als leidraad voor de behandeling, zoals BRAF/RAS-mutaties en anti-EGFR-therapie bij CRC. Daarnaast blijkt moleculaire subtypering op basis van RNA richting te geven aan de behandeling van CRC. Om dit ook te bereiken voor patiënten met DDA, moet uitgebreide moleculaire karakterisering van DDA worden uitgevoerd.

Om systematisch klinische en biologische data te verkrijgen, moet een landelijke onderzoeks-infrastructuur worden opgezet. Een voorbeeld van een zeer succesvolle cohortstudie is het Prospectieve Landelijke Colorectaal Carcinomen (PLCRC) cohort, dat momenteel bestaat uit 59 CRC-behandelcentra. Een zelfde landelijk initiatief voor DDA met dataverzameling en verzameling van tumormateriaal voor klinische en fundamentele studies zou het begrip van de biologie en behandeling aanzienlijk verbeteren.

Hypothesen

• Inzicht in sociodemografische, klinische en ziekte karakteristieken van patiënten met DDA zal de behandeling, de overleving en PRO’s voor patiënten verbeteren.
• Uitgebreide moleculaire profilering zal leiden tot de identificatie van moleculaire subtypen en prognostische en predictieve moleculaire markers voor chirurgische en systemische behandelingen die de behandelresultaten voor patiënten zullen verbeteren.

Doel van het project
Het uiteindelijke doel van het project is om de overleving en PRO's te verbeteren door een meer patiënt-specifieke klinische behandelstrategie voor DDA te ontwikkelen. Dit wordt bereikt door:

• • Het opzetten en uitbreiden van een grootschalig landelijk prospectief DDA studie cohort, als sub-cohort van PLCRC, waarin we klinische en moleculaire data over DDA combineren (WP1).
  • Het verbeteren van onze kennis over de associatie tussen PRO’s en ziekte-uitkomst door klinische data te bestuderen in een groot en groeiend DDA-patiëntencohort (WP2), zoals opgezet in WP1.
  • Het beter begrijpen van de DDA-tumorbiologie en het verband tussen moleculaire tumorkarakteristieken, klinische patiëntkenmerken, therapierespons en overleving van DDA-patiënten (WP3) met behulp van klinische data verkregen in WP2.

De toegevoegde waarde van ons cohort in vergelijking met beschikbare patiënten-studies naar DDA is het landelijke en prospectieve karakter en de uitvoerige verzameling van tumormateriaal (tumor, bloed), evenals PRO’s en informed consent (IC) om te worden benaderd voor toekomstige studies.
Het opzetten van dit cohort binnen het voorgestelde tijdsbestek van 4 jaar is haalbaar dankzij 1) samenwerking met en toegang tot de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) en 2) de bestaande onderzoeks-infrastructuur van PLCRC.

Onderzoeksplan
De kern van deze studie is een landelijk prospectief cohort dat zal worden opgezet in WP1 om klinische en biologische data (tumor, bloed) en PRO’S te verzamelen die nodig zijn voor onze beoogde studies. We hebben de ambitie om een ​​van de grootste en meest uitgebreide databases voor DDA op te zetten, waardoor tal van mogelijkheden voor klinisch en moleculair onderzoek en samenwerking met de DDA-onderzoeksgemeenschap mogelijk worden. De bestaande logistiek en het netwerk van PLCRC, met momenteel 59 deelnemende behandelcentra door heel Nederland, zal worden gebruikt om 540 patiënten te includeren gedurende dit project. Het PLCRC-netwerk waarborgt een snelle, efficiënte en kosteneffectieve start. Na IC van de patiënt worden patiënt-gerapporteerde uitkomstmaten verzameld, evenals klinische data van de NKR en tumorweefsel en bloedmonsters. De verzamelde data zullen worden gebruikt om de relatie tussen klinische patiëntkarakteristieken, PRO’s en ziekte uitkomst te bestuderen (WP2). We zullen ons richten op verschillende onderzoeksvragen zoals i) hoe en in welk stadium worden DDA-patiënten gediagnosticeerd, ii) wat is de relatie tussen momenteel toegepaste behandelingen (zoals adjuvante chemotherapie en lokale behandeling voor oligometastasen) en overleving, iii) wat is het effect van palliatieve chemotherapie en doelgerichte therapie op de overleving en PRO’s van patiënten.
WP3 zal zich richten op de moleculaire karakterisering van DDA-tumoren. We zullen het mutatiespectrum en de genexpressieprofielen van 180 tumoren in kaart brengen om potentiële prognostische en predictieve biomarkers te vinden en om moleculaire subtypes te identificeren. Associaties met klinische data, verzameld in WP1 en 2, zullen worden onderzocht. WP3 zal ons begrip van de DDA-biologie verbeteren en moleculaire subtypen opleveren voor de selectie van patiënten voor specifieke behandelingen.

Verwachte uitkomst
Dit project resulteert in toegenomen kennis over klinische en moleculaire tumorkarakteristieken van DDA-patiënten. Deze kennis zal in hoge mate bijdragen aan een meer patiënt-specifieke klinische behandelstrategie en onze uiteindelijke missie om de overleving en PRO's van patiënten met DDA te verbeteren. Bovendien zal de kennis die door onze studies wordt verworven de basis bieden voor het opstellen van een nationale, op consensus gebaseerde behandelrichtlijn voor de behandeling van patiënten met DDA.

Daarnaast zal het landelijke prospectieve cohort een waardevolle gegevensbron zijn voor de DDA- en kankeronderzoeksgemeenschap in Nederland en daarbuiten. Aan het einde van dit project zullen klinische data verzameld zijn van ongeveer 150 nieuwe DDA-patiënten per jaar (~ 540 patiënten na 4 jaar). Het landelijke netwerk zal ook dienen als raamwerk voor toekomstige klinische studies naar dit zeldzame tumortype en creëert een stevig fundament voor internationale samenwerking. Aangezien we ernaar streven het DDA-cohort na dit project voort te zetten en verder uit te breiden, zullen we te zijner tijd naar aanvullende financieringsmogelijkheden kijken.