Radionuclide therapie met alfastralers voor de behandeling van nierkanker

Probleemstelling

Elk jaar worden ongeveer 2,200 patiënten gediagnosticeerd met nierkanker. Het heldercellige niercelcarcinoom is met 85% het meest veel voorkomende subtype. Het is tevens een van de meest aggressieve varianten. De meeste tumoren zijn resistent tegen chemotherapie en bestraling, 5 jaar na diagnose is minder dan 10% van de patiënten nog in leven. Het is daarom zeer belangrijk om nieuwe therapieën te ontwikkelen om de overleving van deze patiënten te verbeteren. 

Een nieuwe vorm van behandeling voor patiënten met heldercellig niercelcarcinoom is radionuclide therapie. Hierbij wordt een radioactieve stof gekoppeld aan een antistof dat specifiek aan nierkankercellen bindt en niet aan gezonde cellen. In dit onderzoek maken we gebruik van de antistof girentuximab. Girentuximab bindt aan het eiwit CAIX dat aanwezig is op het oppervlakte van nierkankercellen. Na intraveneuze toediening accumuleert deze radioactieve stof met name in de tumor en nauwelijks in gezond weefsel. In het Radboudumc maken we gebruik van verschillende type radioactieve stoffen. Ten eerste koppelen we girentuximab met zirconium-89 (89Zr-girentuximab) om met behulp van een PET scan de CAIX positieve niertumoren zichtbaar te maken. Daarnaast koppelen we girentuximab aan lutetium-177 (177Lu-girentuximab) om de nierkankercellen specifiek te bestralen. Omdat het girentuximab zich met name ophoopt in de tumor en niet in gezond weefsel zijn we in staat om met deze behandeling een hoge dosis straling naar de tumor brengen terwijl normaal weefsel gespaard wordt. We hebben bewezen dat deze therapie werkzaam is bij een subgroep van patiënten met uitgezaaide nierkanker. Helaas reageert 40% van de patiënten niet op deze therapie. Het doel van ons onderzoek is daarom om nieuwe strategieën te ontwikkelen om de effectiviteit van radionuclide therapie te verbeteren. 

Oplossing

Naast 89Zr en 177Lu is er een derde type radioactieve stof die we alfastralers noemen. Een voorbeeld hiervan is actinium-225 (225Ac). Het grote voordeel van alfa-deeltjes is dat ze in een hele lage dosis al in staat zijn om grote schade toe te brengen aan kankercellen, waarbij er weinig kans is op herstel en overleving van de kankercel. Het is daarom zeer effectief om kankercellen te doden. Therapie met alfa-stralers is nog experimenteel en is slechts in een klein aantal patiënten met prostaatkanker en endocriene tumoren getest. Deze studies hebben echter aangetoond dat alfa-therapie zeer effectief is, zelfs in patiënten met tumoren die resistent zijn tegen chemotherapie en conventionele bestraling.

Doel en onderzoeksopzet

Het doel van dit onderzoek is het ontwikkelen van twee verschillende varianten van 225Ac-girentuximab en aantonen dat deze in staat zijn om specifiek nierkankercellen te doden. Variant 1 maakt gebruik van het girentuximab zoals ook in voorgaande studies toegepast in. Variant 2 is een gemodificeerde versie hiervan, die sneller klaart uit bloed en normaal weefsel waardoor de kans op bijwerkingen nog kleiner is. De volgende stappen worden doorlopen:

1. Ontwikkeling van 225Ac-girentuximab en karakterisatie in muismodellen voor heldercellig niercelcarcinoom: Beide girentuximab varianten zullen worden gelabeld met 225Ac. Vervolgens zal eerst op cellijnen de binding van de gelabelde antistoffen aan CAIX worden getest. Daarna wordt in muismodellen voor heldercellig niercarcinoom getest of de gelabelde antistoffen in staat zijn om te accumuleren in de tumor. Ook wordt uitgebreid gekeken of de radioactieve stoffen zich ophopen in gezonde organen zoals bijvoorbeeld de nieren waar het mogelijk bijwerkingen kan veroorzaken. 
2. Aantonen van de therapeutische effectiviteit van 225Ac-girentuximab in muismodellen voor heldercellig niercelcarcinoom. Als we hebben aangetoond dat 225Ac-girentuximab in staat is om specifiek aan CAIX-positieve kankercellen te binnen zullen we in muismodellen onderzoeken welke van de twee girentuximab varianten het beste in staat is om de groei van heldercellig nierceltumoren te remmen. Daarnaast zullen we de bijwerkingen van de beide therapieën bestuderen.
3. Voorspellen van de opname van 225Ac-girentuximab op basis van de 89Zr-girentuximab PET scan (dosimetrie) in muismodellen voor heldercellig niercelcarcinoom. Dosimetrie is een methode om op basis van een scan te voorspellen wat de verwachtte dosis van 225Ac-girentuximab in tumor en normaal weefsel is. Dit wordt gebruikt om voor iedere patiënt individueel te bepalen hoeveel radioactief girentuximab toegediend moet worden om een therapeutisch effect in de tumor te bereiken terwijl de bijwerkingen in normaal weefsel minimaal is. In muismodellen zullen we onderzoeken of we met behulp van de 89Zr-girentuximab scan in staat zijn om de dosis 225Ac-girentuximab in tumor en normaal weefsel te voorspellen. 
4. ​Voorspellen van de opname van 225Ac-girentuximab op basis van de 89Zr-girentuximab PET scan (dosimetrie) in patienten met heldercellig niercelcarcinoom. Ter voorbereiding op de klinische translatie van 225Ac-girentuximab naar patiënten met heldercellig niercelcarcinoom zulllen we op basis van bestaande 89Zr-girentuximab PET scans van patienten met gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom dosimetrie uitvoeren om de dosis van 225Ac in de tumor en normaal weefsel te bepalen. Hiervoor zullen we een model ontwikkelen waarbij we de informatie uit de muizen studies en de patiënten scans combineren om zo gedetailleerd en nauwkeurig mogelijk de dosis in tumor en normaal weefsel te berekenen. Dit levert belangrijke informatie op die we zullen gebruiken om een goede en veilige fase 1 studie in patienten op te zetten in vervolg onderzoek. 

Verwachtte uitkomst en relevantie voor het KWF  

In dit project ontwikkelen we een nieuwe vorm van behandeling voor patiënten met heldercellig niercelcarcinoom voor wie momenteel geen effectieve behandeling bestaat. Dosimetrie op basis van de 89Zr-girentuximab scan stelt ons in staat om deze therapie op een veilige en geïndividualiseerde manier in te zetten. Dat wil zeggen dat we per patiënt kunnen bepalen welke dosis 225Ac-girentuximab optimaal is om een therapeutisch effect te bereiken met minimale bijwerkingen. 

Stappen tot implementatie

In dit project doen we het voorwerk voor een eerste klinische studie met 225Ac-girentuximab. In muismodellen bepalen we de effectiviteit en toxiciteit van deze therapie en op basis van bestaande patiënten scans voeren we dosimetrie uit om te bepalen welke dosis 225Ac-girentuximab veilig aan patiënten toegediend kan worden. Indien dit onderzoek succesvol is zal een eerste klinische studie worden uitgevoerd met 225Ac-girentuximab in patienten met gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom. Vergelijkbare klinische studies zijn in een eerder stadium uitgevoerd voor onder andere 177Lu-girentuximab. Voor deze studie wordt 225Ac-girentuximab bereidt door de apotheek en het studieprotocol zal worden beoordeeld door de Medische Ethische Commissie.