Ontwikkeling een nieuwe radionuclidetherapie voor eierstokkanker op basis van het follikelstimulerend hormoon

1. Achtergrond en probleemstelling

Eierstokkanker is een belangrijke doodsoorzaak bij vrouwen, omdat de ziekte vaak pas in een laat stadium wordt ontdekt. De ziekte is dan vaak al te uitgebreid tot buiten de eierstokken, waardoor voor een goede behandeling lastig is en de 5-jaarsoverlevingskans relatief laag blijft. Er is dan ook een grote behoefte aan een effectievere behandeling van eierstokkanker in een vergevorderd stadium.

1. Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Op cellen en bloedvaten van eierstoktumoren zit een hoge concentratie van een bepaalde “antenne”, de zogenaamde follikelstimulerende hormoon (FSH) receptor. Deze FSH receptor komt niet of nauwelijks voor in andere weefsels. Wanneer het follikelstimulerende hormoon bindt aan deze FSH receptor, wordt een hormoon-receptor complex gevormd, dat wordt opgenomen in de tumorcel. Deze eigenschap van de FSH receptor willen we benutten om een nieuwe therapie voor eierstokkanker, genaamd radionuclidetherapie, te ontwikkelen. Het idee achter deze therapie is dat een therapeutisch radioactief atoom wordt gekoppeld aan het follikelstimulerende hormoon. Als dit aangepast hormoon bindt aan de FSH receptor op de tumorcellen, zal deze vervolgens als een “Trojaans paard” de cel in wordt getransporteerd. Op deze manier kan het radioactieve atoom selectief de tumorcellen van binnenuit bestralen, waardoor deze afsterven. Omdat de FSH receptor nauwelijks voor komt in gezond weefsel, blijft dit onaangetast. Het blijkt ook mogelijk te zijn om het therapeutische radioactieve atoom dat gebonden is aan het hormoon te vervangen door een atoom dat kan worden afgebeeld met een zogenaamde PET scan. Door vooraf een PET scan te maken met deze diagnostische variant van het follikelstimulerende hormoon kan worden voorspeld welke patiënten waarschijnlijk goed zullen reageren op de nieuwe behandeling en bovendien kan op basis van de scan de optimale dosis voor een individuele patiënt worden bepaald.

1. Relevantie

Conventionele behandelingen zoals radiotherapie en chemotherapie blijken vaak onvoldoende effectief te zijn bij de behandeling van gevorderde eierstokkanker. Zelfs na een initiële respons blijkt de kanker vaak weer terug te komen. Met de voorgestelde nieuwe radionuclidetherapie, voorafgegaan door een PET scan voor de selectie van geschikte patiënten en het bepalen van de optimale dosering, hopen we een nieuwe optie toe te voegen aan het arsenaal aan behandelingen voor deze ziekte.

1. Onderzoeksvragen

De primaire onderzoeksvraag voor dit project is of het follikelstimulerende hormoon met het radioactieve atoom in voldoende mate in eierstoktumorcellen komt om een therapeutisch effect te kunnen verwachten.

1. Onderzoeksopzet

In de eerste fase van het project, worden onderzocht hoe de radioactieve atomen fluor-18 (18F), gallium-68 (68Ga) en lutetium-177 (177Lu) het beste kunnen worden gekoppeld aan het follikelstimulerende hormoon. De atomen 18F en 68Ga zijn geschikt voor het maken van een PET scan, terwijl het atoom 177Lu wordt gebruikt voor de behandeling van tumoren. De productie van deze stoffen zal worden geautomatiseerd, zodat de medewerkers tijdens het productieproces niet onnodig aan radioactieve straling worden blootgesteld. Ook zal een methode voor de kwaliteitscontrole van deze nieuwe stoffen worden opgezet en zal de houdbaarheid worden getest. Daarna zullen de bindingseigenschappen en de snelheid waarmee de radioactieve stoffen in de tumorcellen worden opgenomen in het laboratorium worden getest. Ook zal worden getest, met oplopende doseringen van het follikelstimulerende hormoon waaraan 177Lu is gekoppeld, hoe goed en selectief de stof in staat is om tumorcellen met en zonder de FSH receptor te doden. Daarna zullen we onder andere met een PET scan onderzoeken hoe het follikelstimulerende hormoon met een radioactief atoom zich in muizen met een eierstoktumor tumor gedraagt. Daarbij zullen we niet alleen kijken naar de mate en de snelheid waarmee het hormoon wordt opgenomen in de tumor, maar ook naar de opname in gezonde weefsels. Op basis van deze gegevens kunnen we berekenen hoe hoog de stralingsdosis in de tumor en gezonde organen van het therapeutische hormoon zal zijn.

1. Verwachte uitkomsten

Aan het eind van het project verwachten we radioactieve atomen aan het follikelstimulerende hormoon te hebben gekoppeld, zodat deze kunnen worden geëvalueerd voor diagnostische (PET scan) en therapeutische toepassingen. Daarnaast verwachten we de eigenschappen deze stoffen te hebben getest in tumorcellen en in muizen met een eierstoktumor. Uit de berekeningen van de stralingsdosis in de tumor en in gezond weefsel kunnen we een voorspelling maken of een effectieve behandeling van de tumor zonder ernstige bijwerkingen mogelijk zal zijn.

1. Omschrijving stappen nodig om resultaat te implementeren

Indien de resultaten van dit project veelbelovend zijn, zullen we na dit project de volgende stap naar een nieuwe behandeling van eierstokkanker gaan zetten, namelijk een studie naar de effectiviteit van radionuclidetherapie met 177Lu gebonden aan het follikelstimulerende hormoon in muizen of ratten met een tumor. Hierbij zal de dosis stapsgewijs worden verhoogd en gekeken naar effectiviteit en bijwerkingen. Voorafgaand aan deze behandeling zal eerst een PET scan worden gemaakt om te bepalen hoe goed het follikelstimulerende hormoon met het diagnostische atoom in de tumor wordt opgenomen, zodat een verband kan worden gelegd tussen de PET scan en het resultaat van de behandeling. Voor dit onderzoek zal opnieuw financiering moeten worden geworven. Als de behandeling in proefdieren effectief is, zullen de productieprocessen van het follikelstimulerende hormoon met de radioactieve atomen (diagnostisch en therapeutisch) geschikt moeten worden gemaakt voor toepassing in patiënten. In de eerste studie in eierstokkankerpatiënten zal met behulp van een PET scan worden onderzocht hoe het follikelstimulerende hormoon met een diagnostische atoom  zich in het lichaam gedraagt en of deze selectief wordt opgenomen in de tumor. Als dat zo is, zal in een volgende studie het follikelstimulerende hormoon met het therapeutische atoom (177Lu) in steeds hogere doses worden toegediend en zal worden gekeken naar het effect op de tumor en naar bijwerkingen. Daarna kan een studie worden gedaan waarin op basis van de PET scan voor iedere individuele patiënt de optimale dosis van het follikelstimulerende hormoon waaraan 177Lu is gebonden, wordt bepaald. Dit zal moeten leiden tot een gepersonaliseerde behandeling van eierstokkankerpatiënten met een nieuwe vorm van radionuclidetherapie.