Ontknoping van dosis-effectrelaties en beoordeling van de haalbaarheid van prospectieve [177Lu]Lu-PSMA-radionuclide-therapieplanning bij prostaatkanker

Hoewel [177Lu]Lu-PSMA-therapie een veelbelovend behandeling is gericht op het verlengen van progressievrije overleving bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC), maakt de huidige “one-size-fits-all”-benadering geen personalisatie van de behandeling mogelijk op basis van de behoeften van de patiënt. Belangrijke beperkingen zijn onder andere een onvoldoende begrip van dosis-responsrelaties en het onvermogen om vooraf de therapeutische geabsorbeerde stralingsdosis (ARD) voor specifieke laesies of organen te voorspellen. Conventionele dosimetrie, die gebruik maakt van retrospectieve post-therapie beeldvorming, biedt geen real-time dosisinzichten. Er is een nieuwe aanpak nodig om de tumorrespons te verbeteren en toxiciteit voor gezond weefsel te minimaliseren.

Onderzoeksrichting/voorgestelde oplossing

Dit project stelt een hypothesegedreven klinische studie voor om te onderzoeken of dosis-effectrelaties in [177Lu]Lu-PSMA moleculaire radionuclidentherapie (MRT) afhankelijk zijn van de ARD op het niveau van individuele laesies, en of pre-therapie biodata de behandeluitkomsten kunnen voorspellen. Ons doel is een biodata-gedreven dosimetriebenadering te ontwikkelen om de therapie te optimaliseren. Door biodata, zoals moleculaire tumorgegevens, biomarkers en pre-therapie beeldvorming te analyseren naast ARD in individuele laesies, streven we ernaar factoren te identificeren die correleren met en mogelijk de ARD voorspellen voor elke laesie. Inzichten van honderden laesies zullen bijdragen aan een voorspellend dosimetrisch model, dat de basis vormt voor gepersonaliseerde doseringsstrategieën.

Relevantie

We onderzoeken hoe biomarkers en beeldvorming de dosisverdeling beïnvloeden om prostaatkanker te optimaliseren. Ook bepalen we de dosis die nodig is voor respons op laesieniveau en voorspellen we de stralingsdosis per laesie. Dit is een belangrijke stap naar gepersonaliseerde MRT, met als doel MRT bij mCRPC te transformeren van palliatieve naar mogelijk curatieve behandeling.

Onderzoeksvragen

Ons primaire doel is het vaststellen van de ARD per laesie die nodig is voor een radiologische respons, een cruciale stap voor therapie-optimalisatie. Secundair onderzoeken we welke biodata of beeldvormingskenmerken de respons na therapie voorspellen. Daarnaast testen we een prospectief dosimetrisch model om de post-therapiedosis te voorspellen met deze biodata.

Onderzoeksopzet

In een observationele studie met maximaal 53 patiënten en 183 laesies wordt de ARD en respons gevolgd. Standaardzorg wordt aangevuld met PSMA-PET/CT en post-therapie SPECT/CT-scans, bloedafnames en botbiopten. Statistische analyses zullen biodata koppelen aan ARD en respons, ter ondersteuning van de ontwikkeling van gepersonaliseerde dosimetrie.

Verwachte uitkomsten

Het project zal de exacte geabsorbeerde stralingsdosis bepalen die nodig is voor een respons bij individuele laesies, voorspellende biodata en biomarkers identificeren, en een proof-of-concept model ontwikkelen voor prospectieve dosisvoorspelling in [177Lu]Lu-PSMA-therapie, waarmee de weg wordt geëffend voor gepersonaliseerde MRT.

Benodigde stappen voor implementatie

Het project bestaat uit drie pijlers, elk essentieel voor het hoofddoel. Ten eerste volgt een klinische studie om een hoogwaardige database te creëren met PET/CT-, SPECT/CT-scans, bloed- en botbiopten. De tweede pijler onderzoekt de dosis-effectrelatie op laesieniveau via conventionele dosimetrie en analyse van radiologische respons met PET/CT-scans. Vervolgens wordt de correlatie tussen biodata, scans en de berekende post-therapie ARD per laesie statistisch geanalyseerd met behulp van machine learning-technieken, zoals random forest, om voorspellende biomarkers en kenmerken voor de ARD te identificeren. Tot slot wordt een voorspellend dosimetrisch model ontwikkeld en getraind met geavanceerde AI-technieken