Nationale infrastructuur voor integratie van onderzoek en zorg voor Nederlandse vrouwen met familiair risico op borstkanker

Families met een verhoogd risico op borst- en eierstokkanker kunnen zich genetisch laten testen op een erfelijke fout (mutatie) in een van de borst- of eierstokkanker genen (BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM, PALB2). Helaas schiet slechts 10% van deze families hier wat mee op. Bij het overgrote merendeel wordt geen mutatie gevonden en deze families krijgen meestal ook geen verder advies. Terwijl een deel van de jonge (nog) gezonde vrouwen uit deze families veel baat zouden hebben bij een eerder begin van de screening (regelmatig borstonderzoek) dan standaard aan Nederlandse vrouwen wordt aangeboden. Kortom, de screening van deze jonge vrouwen kan en moet beter.

Voorgestelde oplossing

Het Hereditaire Borstkanker en eierstokkanker Onderzoek in Nederland (HEBON) wil zich de komende tijd op betere risicoschatting richten. Recent heeft HEBON actief bijgedragen aan het internationale onderzoek dat meer dan 300 nieuwe zogenaamde ‘Single Nucleotide Polymorphisms’ (SNPs) heeft ontdekt, kleine veranderingen in het erfelijk materiaal, die gecombineerd met de zeldzame mutaties in een zogenaamde ‘Polygenetische Risico Score’ (PRS) met het risico op borstkanker samenhangen. Door de genetische factoren en de familiegeschiedenis samen met de al langer bekende niet-genetische risicofactoren (zoals bijvoorbeeld borstdensiteit, overgewicht en alcoholgebruik) tegelijk bij de risicoschatting te betrekken, denken we die inschatting sterk te kunnen verbeteren en individualiseren, voor vrouwen die een mutatie dragen en ook voor vrouwen uit families zonder mutatie.

Maar met ‘denken’ zijn we er nog niet. Eerst moet duidelijk worden dat die risicovoorspelling klopt. Daarom willen we meer gezonde jonge vrouwen uit mutatie en niet-mutatie families bij het onderzoek betrekken en volgen in de tijd. Als blijkt dat de risicovoorspelling klopt, kan deze meteen worden gebruikt in de zorg.

De Universitaire Medische Centra (UMC’s) en het Nederlands Kanker Instituut (NKI) hebben in mei 2019 een officieel HEBON-samenwerkingscontract getekend, welke een goede basis vormt voor de modernisering van HEBON. Het onderzoek staat dan dichter bij de kliniek, voldoet ruim aan nieuwe (AVG) privacyregelgeving en verzamelde gegevens kunnen vaker, sneller en veiliger gebuikt worden. Door aansluiting bij de zogenaamde ‘Health-RI’ en ‘GO-FAIR’ initiatieven is HEBON ook beter te vinden door andere onderzoekers.

KWF-missie

Meer genezing en betere kwaliteit van leven: 25% van de gezonde vrouwen in niet-mutatie, hoog-risico families ontvangt onterecht geen screeningsadvies. Een betere risico-inschatting, ook voor mutatiedraagsters, zal de borstkankerscreening verbeteren waardoor de sterfte aan borstkanker ook bij jonge vrouwen wordt verlaagd. Borstcontrole die meer gericht is op de echte hoog-risicogroep zal tot een verbeterde ‘kwaliteit van leven’ en ‘meer genezing’ leiden. Immers, vrouwen met een hoger geschat risico dan tot nu toe wordt verondersteld, zullen niet langer te weinig borstonderzoek ontvangen. Omgekeerd zullen vrouwen met een lager geschat risico niet langer te vaak worden onderzocht met kans op over-diagnose en fout-positieve screeningsuitslagen.

Met HEBON kan onderzoek gedaan worden naar:

Risicoschatting

• Verbeteren kankerrisico-inschatting (borst, eierstok, andere typen) voor  BRCA1/2/CHEK2/ATM/PALB2-mutatie dragers en voor mutatie-negatieve families;
• Mogelijk verhoogd risico op hart-, en vaatziekten bij BRCA1/2 mutatiedraagsters;
• Risico schatten bij families met varianten in de BRCA1/2/CHEK2/ATM/PALB2 genen  waarvan de betekenis nog onduidelijk is.

Genen

• Genetische oorzaak vinden door ‘Genome-wide-sequencing’ voor hoog-risico families zonder mutatie.

Risico/prognostische factoren

• Invloed leefgewoonten (bv. hormoonvervangende therapie, overgewicht, alcohol) op  kankerrisico en prognose in hoog-risico families;
• Met ‘radiomics’ nagaan welke kenmerken in het borstweefsel met een verhoogd  borstkanker risico samenhangen.

Preventieve interventies/Screening

• Evaluatie van geïndividualiseerde screeningspraktijk op basis een risico-inschatting op maat;
• Effectiviteit intensieve borstkankerscreening bij BRCA1/2 mutatiedraagsters op overleving;
• Nagaan of bloed-kenmerken een vroeg signaal van borstkanker kunnen afgeven;
• Langetermijnbijwerkingen van de preventieve eierstokverwijdering.

Behandeling

• Invloed van mutatie op effectiviteit van de behandeling.

Psychosociaal

• Verbetering klinische benadering en bewustwording over borstkanker bij mannen en vrouwen.

Fundamenteel

• Vergelijking gezonde borstcellen uit preventieve mastectomie bij mutatie dragers en  uit biopsie bij niet-draagsters.

Plan van aanpak

• Werkpakket1 (WP1; geleid door Dr. M.A. Rookus, NKI) zal bestaande onderzoeksgegevens, die zich nu in verschillende centra bevinden, in één bestand samenbrengen. Mede dankzij de samenwerking met een ‘betrouwbare derde partij’ worden de gegevens gecodeerd, versleuteld of gepseudonymiseerd, waardoor de privacy als het ware automatisch gewaarborgd wordt. Uiteindelijk omvat het HEBON-platform de hele keten van dataopslag en data-uitwisseling. Het wordt daarmee een unieke ‘best practice’ aanpak van cohort-onderzoek in Nederland, die voldoet aan EU privacy wetgeving en FAIR data principes en gedragen wordt door de HEBON Samenwerkingsovereenkomst. Regelmatig zal een ‘Data Privacy Impact Assessment’ worden uitgevoerd. Ook wordt de website geüpdatet.
• Werkpakket 2 (Prof. E.J. Meijers-Heijboer, VUMC) ontwikkelt methoden voor de automatiseringsslag in de gegevensverzameling. De standaard HEBON-dataverzameling bestaat nu uit een deelnemersverklaring, genetische test informatie, een risicofactor vragenlijsten (basis en vervolg) en follow-up informatie over kankerdiagnose, tumorkarakteristieken, behandeling preventieve ingrepen en vitale status. Dit wordt uitgebreid met stamboom-gebaseerde familiegeschiedenis, borstbeelden/densiteit en, voor niet-geteste familieleden, bloedafname. Ook ontwikkelt WP2 methoden om gezonde niet genetisch-geteste leden van families zonder mutatie, voor HEBON uit te nodigen via het geteste familielid. De nieuw-ontwikkelde methoden worden in een pilotstudie (N=300) uitgetest en vervolgens geïmplementeerd in de negen centra. Gedurende het project zullen 10.000 nieuwe deelnemers (1.000 gezonde vrouwen 1.000 vrouwen met een kankergeschiedenis uit mutatie families en 4.000 gezonde vrouwen en 4.000 vrouwen met een kankergeschiedenis uit mutatie-negatieve families) worden geïncludeerd. Ook na afloop van het project zal het versturen van uitnodigingen aan recent-geteste personen gecontinueerd worden.

Samenwerking

HEBON vormt op zichzelf al een unieke actieve samenwerking waarin UMC’s en NKI elkaars onderzoeksprogramma’s versterken. Daarnaast wordt (inter)nationaal samengewerkt met vele projecten en organisaties waaronder: DENSE, PRISMA, ARCHIPEL, NABON/BOOG, BVN, Oncogen, IBCCS, CIMBA, ENIGMA, BCAC, BRIDGES, PERSPECTIVE.

Terugkoppeling

De deelnemers zullen via het BRCA-congres, BVN/Oncogen en diverse aan HEBON gelinkte websites worden geïnformeerd. Professionals worden geïnformeerd via publicaties, het jaarlijkse HEBON-congres en andere (inter)nationale congressen. Daarnaast worden voorlichtingsbijeenkomsten gehouden om de kennis over de HEBON-infrastructuur bij andere disciplines te vergroten.

Vervolgstappen

De negen centra staan garant voor het HEBON-platform, dit is vastgelegd in de Samenwerkingsovereenkomst. Na afloop van het infrastructurele project zal HEBON financieel gedragen worden door onderzoeksprojecten en deelnemende centra, net zoals dat de afgelopen 20 jaar is gebeurd. Door efficiënter en FAIR-datamanagement zal HEBON meer studies kunnen ondersteunen.