Fase I/II studie naar het gebruik van anti-GD2-IRDye800CW voor tumor-specifieke fluorescentie geleide chirurgie bij kinderen met een neuroblastoom.

Achtergrond en probleemstelling
Neuroblastoom is een zeldzame en agressieve vorm van kinderkanker. De behandeling van neuroblastoom bestaat uit een intensieve gecombineerde behandeling van onder andere chemotherapie, immuuntherapie en chirurgie. Kinderen met neuroblastoom krijgen meestal een operatie om zoveel mogelijk tumorweefsel te verwijderen. Helaas is het opereren van neuroblastoom een grote uitdaging voor de kinderchirurg. Het is nu zo dat i) er tot in 40% van de gevallen ernstige complicaties kunnen optreden (bijv. een bloeding of verwijderen van een nier), ii) er een groot risico is op >10% achterblijvend tumorweefsel na de operatie, en iii) het niet mogelijk is voor de chirurg om verschillende neuroblastoom subtypes van elkaar te kunnen onderscheiden om zo gerichter te kunnen opereren.

Disialoganglioside (GD2)
Bij de behandeling van hoog-risico neuroblastoom is het gebruik van immunotherapie met een monoclonaal antilichaam anti-GD2 standaard behandeling. Anti-GD2 is gericht tegen het tumor-geassocieerde antigeen disialoganglioside (GD2) en is ook wel bekend als Qarziba of Dinutuximab (anti-GD2). Deze stof is goedgekeurd voor de behandeling van hoog-risico neuroblastoom patiënten van 12 maanden en ouder. GD2 komt tot overexpressie op de tumorcellen van neuroblastoom [1]. Immunotherapie met Dinutuximab verbetert de ziekte-vrije overleving en algemene overleving bij kinderen met een hoog-risico neuroblastoom [2].

Onderzoeksrichting
Tot nu toe gebruikt een chirurg tijdens de operatie zijn handen en ogen om in te schatten of
weefsel kwaadaardig is of niet. Ontwikkelingen in de volwassen chirurgie maken het mogelijk om tumoren tijdens operaties zichtbaar te maken door een fluorescerend contrastmiddel toe te dienen dat specifiek bindt aan de tumor. Met een speciaal camerasysteem kan de tumor dan oplichten, waardoor de chirurg nauwkeuriger onderscheid kan maken tussen weefsel dat moet worden verwijderd, en weefsel dat moet worden gespaard (fluorescentie-geleide chirurgie). Dit zal leiden tot een vermindering van het aantal complicaties en ervoor zorgen dat zoveel mogelijk tumorweefsel kan worden verwijderd met zo min mogelijk schade aan de omgevende weefsels.

Voor de ontwikkeling van een tumor-specifieke beeldvorming is een biomarker nodig die als target kan fungeren voor deze stof. In recente studies van onze groep, hebben we aangetoond dat GD2 kan fungeren als een geschikte biomarker voor tumor-specifieke fluorescentie-geleide chirurgie in neuroblastoom [3].

Anti-GD2-IRDye-800CW
In de preklinische studies van onze onderzoeksgroep, hebben we zo’n tumor-specifieke contraststof ontwikkeld en gevalideerd, gericht tegen GD2. Deze stof, anti-GD2-IRDye800CW, is een nabij-infrarode fluorescente stof die zal worden gebruikt als contraststof voor het visualiseren van neuroblastoom tijdens de operatie. De stof kan versneld worden toegepast in de kliniek omdat beide componenten (anti-GD2 en IRDye800CW) reeds zijn goedgekeurd voor gebruik in patiënten.

In dit huidige project zullen wij een fase I/II studie uitvoeren in het Prinses Maxima Centrum, om de veiligheid en effectiviteit van deze stof en techniek te onderzoeken in kinderen met een neuroblastoom.

Relevantie
Dit project is van groot belang voor kinderen met een neuroblastoom. Dit project omvat een ‘first-in-human’ klinische studie, waarbij voor het eerst het gebruik van tumor-specifieke fluorescentie bij kinderen met kanker wordt toegepast om de behandeling te verbeteren. Het is de verwachting dat onze nieuwe contraststof gericht tegen GD2, anti-GD2-IRDye800CW, een robuust, sensitief en selectief middel gaat zijn om neuroblastoom accuraat te detecteren tijdens de operatie. Hiermee zullen de resultaten van de operatie en de uitkomsten voor de patiënt verbeteren en wordt een grote stap gezet naar operatieve behandeling op maat voor kinderen met neuroblastoom.

Onderzoeksvragen
De primaire onderzoeksvraag is: Is anti-GD2-IRDye800CW van meerwaarde voor de kinderchirurg bij de besluitvorming tijdens neuroblastoom operaties voor het verbeteren van klinische uitkomsten? Dit zullen we beantwoorden door middel van de volgende vragen in deze ‘first-in-human’ klinische studie.

1. Wat is een veilige en effectieve dosis van anti-GD2-IRDye800CW voor de intra-operatieve detectie van neuroblastoom middels nabij-infrarode fluorescentie?
2. Wat zijn de farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen van de nieuwe stof?
3. Wat is de accuraatheid van anti-GD2-IRDye800CW om vitale tumorcellen te identificeren op microscopisch niveau?

Onderzoeksopzet
Patiënten die in het Prinses Maxima Centrum voor kinderoncologie (PMC) worden geopereerd aan een neuroblastoom, worden gevraagd of ze willen deelnemen aan de studie. Het gaat om een niet-gerandomiseerde en niet-geblindeerde fase I/II studie voor kinderen met neuroblastoom die een operatie ondergaan. Aangezien we kijken naar een effectieve, veilige dosis met zo min mogelijk bijwerkingen, zal de optimale dosering anti-GD2-IRDye800CW worden bepaald door een dosisescalatie schema nadat gestart is met een microdosis, welke per definitie veilig wordt geacht. Een microdosis wordt gedefinieerd als 1% van de therapeutische dosis en is in dit geval 1 mg/m2. Als deze dosering goed wordt verdragen in 3 patiënten, wordt de dosering zo nodig opgehoogd naar 3 mg/m2 en 10 mg/m2 in groepen van 3 patiënten. Er zullen maximaal 22 kinderen worden geïncludeerd in deze studie. Deze studie is reeds goedgekeurd voor het interne Trial en Data Centrum en voldoet daarmee aan de hoge eisen die deze instantie stelt aan klinische studies.

Verwachte uitkomsten voor de patient
Dit project sluit naadloos aan op de KWF missie “Meer Genezen”. Het project zal de behandeling en daarmee de kans op overleving van kinderen met neuroblastoom verbeteren. Dit zal worden bewerkstelligd doordat deze stof zal bijdragen aan een verbeterde intra-operatieve detectie van neuroblastoom door middel van nabij-infrarode fluorescentie. Het gebruik van deze techniek zal leiden tot operaties waarbij meer tumorweefsel kan worden verwijderd, minder schade aan omringende weefsels wordt toegebracht en dus uiteindelijk een betere uitkomst voor de individuele patiënt.

Stappen die nodig zijn om het resultaat te implementeren
De resultaten die voortkomen uit deze studie zullen de basis vormen voor een grotere studie waarbij de optimale dosis in een grotere groep kinderen zal worden onderzocht om uiteindelijk de meerwaarde van deze techniek definitief vast te kunnen stellen. Wij zullen ernaar streven om dit beleid wereldwijd te implementeren door de resultaten te bediscussiëren, publiceren en presenteren op internationaal niveau. Aangezien de zorg voor kinderen met kanker in Nederland sinds 2014 is gecentreerd in één kinderoncologisch centrum, het PMC, zal voor een eventuele vervolgstudie ook de samenwerking worden gezocht op internationaal niveau om zo een zo breed mogelijke toepassing van deze techniek te kunnen bewerkstelligen.