De FAPI PET scan: een nieuwe techniek om uitzaaiingen in de buikholte bij patiënten met darmkanker zichtbaar te maken

ACHTERGROND en PROBLEEMSTELLING
Darmkankerpatiënten met uitzaaiingen in de buikholte kennen een bijzonder slechte prognose: Zonder behandeling is de levensverwachting na diagnose ongeveer vijf maanden. De enige mogelijk genezende behandeling is chirurgische verwijdering van de uitzaaiingen. Dit is een zeer ingrijpende procedure die in Nederland jaarlijks in 9 centra bij ongeveer 400 patiënten wordt uitgevoerd. Het is belangrijk dat vooraf gekeken wordt wie daar baat bij zouden kunnen hebben, en wie niet. Een belangrijk criterium hiervoor is de mate van tumorgroei in de buik, getalsmatig uitgedrukt in de ‘peritoneal cancer index’ (PCI). De PCI wordt meestal bepaald door een kijkoperatie voorafgaand aan de eigenlijke operatie. Echter deze invasieve procedure kan ongewenste bijeffecten hebben, zoals het veroorzaken van uitzaaiingen in de buikwand (‘ent-effect’). Bovendien kunnen belangrijke gebieden binnen en buiten de buikholte niet altijd worden bekeken waardoor patiënten regelmatig onterecht geselecteerd worden voor een operatie. Als tijdens de operatie blijkt dat de werkelijke PCI te hoog is moet deze worden afgebroken (tot wel ~40% van de gevallen). Bij 40-60% van de patiënten die wel worden geopereerd keert de ziekte binnen een half jaar terug, en rijst de vraag of de beperkte tijdwinst opgewogen heeft tegen het verlies van kwaliteit-van-leven. 
Er zijn dus betere methoden nodig om de PCI voorafgaand aan een operatie accuraat en niet-invasief te bepalen. Gangbare beeldvormingstechnieken zoals CT en/of FDG-PET-scans zijn hiervoor ongeschikt omdat buikholte-uitzaaiingen vaak klein zijn en weinig contrast hebben met het omliggende weefsel. Betere beeldvorming is dus hard nodig om patiënten met buikholte-uitzaaiingen beter te kunnen selecteren voor een ingrijpende operatie.

VOORWERK
Een mogelijk betere beeldvormingstechniek voor buikholte-uitzaaiingen is ‘diffusie-gewogen magnetische resonantie’ (DW-MRI). Om de toegevoegde waarde van DW-MRI voor het meten van de PCI te bepalen zijn we een grote klinische studie gestart in meerdere Nederlandse ziekenhuizen: De DISCO-studie. 
Parallel hieraan hebben we een nieuwe ‘moleculaire vlag’ gevonden – het eiwit FAP – dat in hoge mate aanwezig is op vrijwel alle (>90%) buikholte-uitzaaiingen. Deze vlag kan in PET-scans zichtbaar worden gemaakt met een radioactief gemaakte stof die sterk aan FAP bindt: FAPI. Met dit ‘opsporingsmolecuul’ (Engels: tracer) hebben wij inmiddels laten zien dat buikholte-uitzaaiingen zichtbaar gemaakt kunnen worden in zogenaamde FAPI-PET-scans (Figuur 6,7).  

VOORGESTELDE OPLOSSING
Met DW-MRI en FAPI-PET verwachten wij de diagnose van buikholte-uitzaaiingen sterk te kunnen verbeteren. De DISCO-studie geeft ons een unieke kans om te onderzoeken hoe goed deze technieken de werkelijke PCI voorafgaand aan de operatie kunnen voorspellen.
Wij stellen in dit project voor om DISCO-patiënten die volgens DW-MRI in aanmerking komen voor een operatie, ook een FAPI-PET-scan aan te bieden. Na de operatie zullen alle verwijderde buikholte-uitzaaiingen uitgebreid geanalyseerd worden om te achterhalen welke kenmerken (moleculair, morfologisch, cellulair, histopathologisch) gepaard gaan met hun detectie door beide technieken.

RELEVANTIE
Er bestaat een grote noodzaak om de diagnostiek en de behandeling van buikholte-uitzaaiingen bij darmkanker te verbeteren. Dit is relevant om patiënten met (de verdenking op) buikholte-uitzaaiingen veel beter te kunnen selecteren voor een mogelijk genezende – maar ook zeer ingrijpende – operatie. Daarnaast worden patiënten met buikholte-uitzaaiingen op dit moment vaak uitgesloten van klinische studies omdat de therapierespons zo slecht te meten is. Betere beeldvorming van buikholte-uitzaaiingen kan daar verandering in brengen.  

ONDERZOEKSDOELEN
Primair
Vaststellen van de waarde van FAPI-PET-scans, zoals die visueel worden beoordeeld door de radioloog, bij het voorspellen van de PCI voorafgaand aan een operatie.

Secundair
Daarnaast willen wij vaststellen hoe accuraat FAPI-PET buikholte-uitzaaiingen kan detecteren: Worden er uitzaaiingen gemist? Worden er ook niet-maligne laesies gedetecteerd?  FAPI-PET zou bijvoorbeeld FAP-positief littekenweefsel kunnen herkennen, waardoor de PCI overschat zou kunnen worden.
PET-scans geven een kwantitatief signaal. Dit biedt ons de mogelijkheid om een kwantitatieve methode voor PCI-meting te ontwikkelen. Dit zullen wij doen door de relatie tussen FAPI-activiteit en de daadwerkelijk aanwezige hoeveelheid tumor per regio in iedere patiënt te bepalen.
De koppeling van weefselanalyse en beeldvorming geeft ons ook de mogelijkheid om vast te stellen welke kenmerken van buikholte-uitzaaiingen gepaard gaan met hun detectie door MRI en/of FAPI-PET.  
Tot slot zal DISCO-FAPI inzicht geven in de mogelijke waarde van FAPI-PET bij het detecteren van uitzaaiingen buiten de buikholte.

PLAN VAN AANPAK
Werkpakket 1 – FAPI-PET. Aan 25 DISCO-patiënten, die op basis van de DW-MRI-scan in aanmerking komen voor een operatie, zal een FAPI-PET-scan aangeboden worden. Dit werkpakket levert een dataset op van PCI-waardes bepaald met FAPI-PET, met DW-MRI, tijdens de operatie, en door histopathologische weefselanalyse (gouden standaard). 
Werkpakket 2 – Weefselanalyse. Tijdens de operatie zal de precieze anatomische locatie van alle buikholte-uitzaaiingen worden gedocumenteerd om weefselanalyses te kunnen koppelen aan beeldvorming (DW-MRI; FAPI-PET). Verwijderde uitzaaiingen zullen geanalyseerd worden met verschillende technieken om hun identiteit vast te stellen, om het histologische en moleculaire subtype te bepalen, en om de aanwezigheid van FAP te meten. Ook zullen we de tumoromgeving (steunweefselcellen; immuuncellen) in kaart brengen.  
Werkpakket 3 – Data-analyse. Werkpakket 1 levert een dataset van PCI-scores op. Allereerst zullen wij bepalen hoe goed de door de radioloog visueel bepaalde PCI de werkelijke PCI (zoals die op weefsel gemeten wordt door de patholoog) kan voorspellen. Daarnaast zullen wij ook een kwantitatieve methode voor PCI-bepaling ontwikkelen door in alle patiënten de FAPI-activiteit per regio te koppelen aan de daadwerkelijk gevonden hoeveelheid tumor in die regio. Tot slot zullen wij alle uitkomsten van de weefselanalyses (WP2) koppelen aan beeldvorming (WP1). Op die manier hopen wij kenmerken van uitzaaiingen te vinden die gepaard gaan met hun detectie door FAPI-PET en/of DW-MRI.

VERWACHTE UITKOMST en IMPLEMENTATIE
Als FAPI-PET waardevol blijkt bij het bepalen van de PCI, dan zal implementatie van deze scan in de klinische praktijk resulteren in een veel patiëntvriendelijkere (niet-invasieve) methode van diagnostiek. Bovendien zullen door betere patiëntselectie minder chirurgische procedures moeten worden afgebroken.   
Ook zien wij een rol voor FAPI-PET bij het bij het vroegtijdig opsporen van buikholte-uitzaaiingen, en bij het vaststellen van therapierespons. Tot slot zien wij ook de mogelijkheid om met radioactief FAPI lokale ‘radiotherapie-op-maat’ te ontwikkelen (de zogenaamde ‘theranostic’ strategie).
De samenwerking met Cyclotron Noordwest BV en SOFIE iTheranostics garandeert een centrale productie van radioactief FAPI, wat nationale distributie, implementatie en standaardisatie van de techniek sterk zal stimuleren.