De bloedstollende combinatie van trombose en kanker; Welke nieuwe biomarkers zitten er in gen- en plasmaprofielen ?

Achtergrond en probleemstelling: Patiënten met kanker hebben een sterk verhoogd risico op trombose – de vorming van een bloedstolsel in een bloedvat. Eén op de 10 patiënten overlijdt uiteindelijk aan trombose, wat het de tweede doodsoorzaak bij kanker maakt. Patiënten met kanker en trombose hebben bovendien een sterk verhoogd risico op overlijden, welke groter is dan je zou verwachten op basis van de gegevens van patiënten met kanker òf trombose. Dit duidt op een sterke interactie tussen kanker en trombose. Trombose kan verder leiden tot invaliditeit en uitstel - of zelfs afstel - van vitale behandeling van de kanker. Het is dus van groot belang trombose te voorkomen, maar preventieve antistollingsmedicatie wordt niet aan alle patiënten met kanker gegeven, aangezien dit ook kan leiden tot serieuze bijwerkingen - zoals bloedingen - bij patiënten die helemaal geen trombose zouden krijgen. Het zou beter zijn om hoog-risico patiënten op voorhand te identificeren om er zo voor te zorgen dat preventieve antistollingsmedicatie op de juiste patiënt afgestemd kan worden en toegepast om trombose te voorkomen.

Bestaande risicomodellen: Bestaande risicomodellen zijn ontoereikend in het voorspellen wie trombose krijgt. Daarom zijn nieuwe biomarkers hard nodig. Hoewel er relatief weinig bekend is over hoe tumoren exact bijdragen aan trombose, is het evident dat het risico op trombose sterk afhankelijk is van tumor-stagering en tumortype. Patiënten met glioblastoom, osteosarcoom of alvleesklierkanker blijken de hoogste cumulatieve incidentie te hebben, 10-20% van deze patiënten ontwikkelt een tumor-geassocieerde trombose. Het vergelijken van tumoren van patiënten die een trombose hebben gekregen met tumoren van patiënten die geen trombose hebben gekregen, zal een beter begrip opleveren van onderliggende signaleringsroutes en genexpressie patronen die bijdragen aan trombose. Onderzoek in bloed zal vervolgens moeten uitwijzen welke van deze nieuw geïdentificeerde eiwitten de grootste voorspellende waarde heeft als potentiële nieuwe biomarker om een betere risico en baten afweging te kunnen maken voor toediening van preventieve antistollingsmedicatie.

Doelstelling: Het uiteindelijke doel van dit project is het voorkomen van trombose-gerelateerd overlijden en invaliditeit door een beter begrip van de biologie en het vinden van biomarkers voor gepersonaliseerde preventie. Hiervoor zullen we in WP1 een kanker-geassocieerd trombose gen profiel opstellen, welke zal leiden tot een beter begrip van zowel tumortype-afhankelijke als tumortype-onafhankelijke biologische mechanismen en genen betrokken bij tumor-geassocieerde trombose. In WP2, zal worden bepaald of deze potentiële nieuwe biomarkers ook in bloed associëren met trombose (zie Fig.1). 

Methodes: Op de afdeling Trombose & Hemostase hebben we reeds een ‘kanker & trombose onderzoeksteam’ geformeerd, bestaande uit artsen, basaal wetenschappelijk onderzoekers en een klinisch epidemioloog. Hiermee hebben we bij drie verschillende type tumoren bepaald wat de incidentie is van veneuze trombo-embolie (gedefinieerd als long embolie of diep veneuze trombose). In ons eerder onderzoek, vonden wij een diagnose veneuze trombo-embolie bij 56 (17.7%) van de 316 patiënten met alvleesklierkanker, bij 58 (11.0%) van de 527 patiënten met een glioblastoom en bij 65 van de 613 (10.6%) patiënten met een osteosarcoom. Gebruikmakend van tumormateriaal uit unieke biobanken in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) zullen we in het eerste deel van de aanvraag (WP1) de tumoren vergelijken met behulp van next-generation RNA- sequencing. Hiermee bepalen we een genexpressie patroon dat associeert met trombose. In het tweede deel van de aanvraag (WP2) onderzoeken we of we de bevindingen in de tumor ook kunnen extrapoleren naar het compartiment bloed. Hiervoor hebben we een techniek ontwikkeld waarbij we in één keer een 270 eiwitten in bloed kunnen doormeten. In dit project zullen we de 10 meest opgereguleerde genen uit WP1 - die coderen voor een eiwit dat wordt uitgescheiden - als eiwit aan het panel toevoegen. Vervolgens zal een uniek cohort van bloedmonsters van 220 patiënten met kanker (124 met trombose en 96 zonder trombose) worden doorgemeten met deze techniek (liquid chromatography multiple reaction monitoring mass spectrometry; LC/MRM/MS).  

Verwachte uitkomsten: Dit project zal leiden tot een beter begrip van zowel tumortype- afhankelijke als tumortype-onafhankelijke mechanismen die ten grondslag liggen aan tumor-geassocieerde trombose. Tevens zal duidelijk worden welke nieuwe biomarkers het beste kunnen bepalen welke patiënten met kanker het meeste baat hebben bij antistollingstherapie.

Voor implementatie in de kliniek zullen de potentiële nieuwe biomarkers voor tumor- geassocieerde trombose moeten worden gevalideerd in een prospectief cohort. In de huidige aanvraag hebben we reeds teams geformeerd waarmee we zulke prospectieve studies voor verschillende type tumoren (o.a. alvleesklierkanker, glioblastoom en osteosarcoom) kunnen gaan uitvoeren.