FoCus: moleculaire beeldvorming met FAPI voor het diagnosticeren van het ongunstige CMS4 dikke darmkanker subtype

Achtergrond en probleemstelling
Kanker van de dikke darm of de endeldarm (verder: darmkanker) is de derde meest voorkomende vorm van kanker in de wereld met jaarlijks ongeveer 14.000 nieuwe patiënten in Nederland en 5.000 mensen die sterven aan de gevolgen van de ziekte. Uit recent onderzoek blijkt dat darmkanker bestaat uit vier moleculaire subtypes die gekenmerkt worden door verschillende patronen van actieve en inactieve genen. Patiënten met het ‘Consensus Molecular Subtype 4’ (CMS4) hebben een slechtere prognose en hebben mogelijk minder baat bij standaard geneesmiddelen (zoals oxaliplatine, 5-fluoro-uracil, en cetuximab therapie). Ook zijn er aanwijzingen dat het CMS4 subtype kan ontstaan tijdens behandeling met chemotherapie, wat zou kunnen wijzen op het ontstaan van resistentie.

Het CMS4 subtype komt voor bij ongeveer 25% van alle patiënten waarbij de ziekte beperkt is tot de darm, maar vaker bij patiënten waarbij de ziekte verder is gevorderd (~40% bij uitgezaaide ziekte). De huidige tests om CMS4 vast te stellen maken gebruik van onderzoek van stukjes tumorweefsel, waardoor de kans bestaat op een foutieve uitslag omdat het CMS4 subtype niet gelijkmatig aanwezig is in een tumor. Om betere behandelingen te ontwikkelen die specifiek gericht zijn tegen het CMS4 subtype is daarom een betere test nodig om patiënten te selecteren voor klinisch onderzoek. Dit is met name van belang voor de 40-50% van de patiënten met darmkanker waarbij de ziekte uitzaait, en die daardoor een zeer beperkte levensverwachting hebben.

Onderzoeksrichting / voorgestelde oplossing
Een veelbelovende oplossing, met name voor patiënten met uitgezaaide ziekte, is het maken van een moleculaire scan van CMS4 met behulp van een PET-scan, waardoor de aanwezigheid van CMS4 darmkanker overal in het lichaam vastgesteld kan worden. Daarvoor is een (hele lage dosis) radioactieve stof nodig die hecht aan CMS4 kankercellen en die buiten het lichaam zichtbaar is met behulp van een PET-scanner. Hierdoor zou het vaststellen van het CMS4 subtype veel beter gaan dan met behulp van een weefseltest. Daarnaast zou dezelfde stof, maar dan in een hogere dosis en gekoppeld aan een stof die de kankercellen doodt, een veelbelovende gerichte therapie tegen CMS4 kunnen zijn.

Zo’n PET-scan van CMS4 kan waarschijnlijk goed gemaakt worden met de recent voor het eerst in de kliniek gebruikte FAPI-tracer. Dit is een stof die gericht is tegen ‘fibroblast activation protein’ (FAP), een molecuul dat in overvloed aanwezig is in CMS4 darmkanker. Vanwege het gebruik van een extreem lage dosis van FAPI worden hier geen bijwerkingen van verwacht. Ons voorwerk laat zien dat de activiteit van het FAP gen in darmtumorweefsel bijna perfect overeenkomt met CMS4. Het hoofddoel van de FoCus studie is om vast te stellen of het meten van FAP met een FAPI-PET-scan, zonder tumorweefsel te verwijderen, een goede test is om de mate van aanwezigheid van CMS4 vast te stellen bij patiënten met uitgezaaide darmkanker.

Relevantie
Als inderdaad blijkt dat FAPI-PET geschikt is voor CMS4, dan kan deze test in vervolgstudies gebruikt worden om patiënten te selecteren – zonder operatie of biopten voor weefselonderzoek – om nieuwe CMS4-gerichte behandelingen te ontwikkelen en te evalueren. Dit is relevant voor de 25/40% van de patiënten met vroeg/laat stadium darmkanker van het CMS4 subtype. Deze patiënten hebben een slechtere prognose en hebben minder baat bij standaard geneesmiddelen. Naast het stimuleren van betere behandeling zou dit ook kunnen leiden tot betere kwaliteit van leven als standaard ineffectieve behandelingen vervangen worden. Hierdoor worden patiënten niet meer blootgesteld aan de eventuele bijwerkingen van onnodige behandelingen.

Onderzoeksopzet
Omdat het hoofddoel van de FoCus studie is om te onderzoeken hoe goed FAPI-PET in staat is om CMS4 vast te stellen bij patiënten met uitgezaaide darmkanker is de originele CMS4 test nodig als referentie. Dit is een test die alleen uitgevoerd kan worden op verwijderd tumorweefsel. De onderzoekspopulatie zal daarom bestaan uit 45 patiënten die geopereerd worden aan naar de lever uitgezaaide darmkanker en de eventueel nog aanwezige tumor in de darm. Naast de standaard klinische zorg – die bestaat uit eventuele voorbehandeling met chemotherapie, het verwijderen van de leveruitzaaiingen en de eventueel aanwezige tumor in de darm – zullen patiënten maximaal drie FAPI-PET-scans krijgen voor de studie: één voor de eventuele chemotherapie, en één voorafgaand aan elke operatie (soms worden de tumor in de darm en de uitzaaiingen op aparte dagen geopereerd).

Omdat de aanwezigheid van CMS4 variabel kan zijn binnen een tumor zal voor alle tumoren van een patiënt de CMS4 referentietest toegepast worden op meerdere stukjes weefsel van de tumor, meer dan normaal haalbaar is in de klinische praktijk. Ook zal het weefsel onderzocht worden op andere kenmerken zoals de hoeveelheid aanwezig FAP. We zullen de mate van FAPI opname vaststellen voor elke tumor op de PET-scan, zodat we kunnen zien hoe goed die correleert met de mate van aanwezigheid van CMS4 (hoofddoel), maar ook met de hoeveelheid FAP (nevendoel 1). We zullen de FAPI-PET-scans en weefselanalyses ook beoordelen om in te schatten hoe kansrijk doelgerichte therapie met FAPI is (nevendoel 2), en zullen de herhaalde FAPI-PET-scans voor en na chemotherapie gebruiken om in te schatten in welke mate de FAPI opname verandert als mogelijke uiting van het ontstaan van resistentie (nevendoel 3).

Verwachte uitkomsten, stappen naar implementatie
We verwachten dat we in de FoCus studie kunnen aantonen dat FAPI-PET uitstekend in staat is om de mate van aanwezigheid van CMS4 vast te stellen bij patiënten met uitgezaaide darmkanker. Als vervolgstap kan deze test gebruikt worden om patiënten met uitgezaaide darmkanker te selecteren voor onderzoek naar nieuwe CMS4-gerichte behandelingen, waarbij FAPI zelf, gekoppeld aan een stof die kankercellen doodt, een goede optie is. Maar ook voor patiënten met darmkanker in een vroeg stadium zou FAPI kunnen helpen bij onderzoek naar betere CMS4-gerichte therapie, omdat behandelingen bij deze patiënten steeds vaker getest worden vóór de operatie. Hierdoor is het vaststellen van CMS4 met behulp van een weefseltest alleen mogelijk op een weefselbiopt met grotere kans op fouten.

Na voldoende bevestiging van de klinische waarde is eventuele implementatie om patiënten te selecteren voor CMS4-gerichte therapie in de standaard praktijk goed mogelijk vanwege de wijdverspreide beschikbaarheid van PET-scanners in Nederlandse ziekenhuizen.