Effectieve behandelingen tegen buikvliesuitzaaingen van dikkedarmkanker

ACHTERGROND EN RELEVANTIE
Kankertypes die ontstaan in de buikholte zoals eierstok-, maag-, en darmkanker kunnen uitzaaien en uitgroeien als peritoneale metastasen (PM). Patiënten met PM kennen een zeer slechte overlevingskans, en bovendien hebben PM een enorme negatieve impact op de kwaliteit van leven.

Op dit moment is chirurgische verwijdering van de metastasen (cytoreductieve chirurgie), gevolgd door spoeling van de buik met verhitte chemotherapie (HIPEC) de enige in opzet genezende behandeling tegen PM. HIPEC is bedoeld om de na chirurgie achtergebleven tumorcellen op te ruimen, en hiervoor worden de chemotherapieën mitomycine C of oxaliplatine gebruikt. Helaas komen lang niet alle PM patiënten in aanmerking voor een HIPEC behandeling, het is enkel weggelegd voor patiënten met relatief weinig PM. Bovendien kent HIPEC veel bijwerkingen en is de behandeling op de lange termijn vaak toch niet in staat om patiënten te genezen.

Recent werk uit de laboratoria van de projectleden heeft laten zien waaróm de huidige HIPEC behandeling niet werkt. Daarbij zijn ook zeer sterke aanknopingspunten geïdentificeerd om de behandeling van PM te verbeteren.

VOORWERK
Binnen bepaalde kankertypes, zoals bijvoorbeeld darmkanker, bestaan grote verschillen tussen individuele tumoren. Deze hebben weerslag op bijvoorbeeld de uitkomst van een behandeling. Op het niveau van genexpressie kunnen we deze verschillen meten, en groepen onderverdelen  in  moleculaire subtypes.  In darmkanker bijvoorbeeld zijn er 4 subtypes te onderscheiden. Eén van deze subtypes is het mesenchymale subtype, dat zich kenmerkt door invasieve groei en resistentie tegen chemotherapieën zoals oxaliplatine.

Recent hebben wij ontdekt dat bijna alle PM tot deze mesenchymale subgroep behoren. In muismodellen zien we dat alleen mesenchymale kankercellen uit kunnen groeien als PM. Dit verklaart de agressieve groei van PM, én waarom deze niet op de huidige chemotherapieën reageren.

Om de behandeling van tumoren van het mesenchymale subtype te verbeteren, hebben we eerder een uitgebreide inventarisatie gemaakt van middelen die specifiek tegen dit subtype effectief zijn. Opvallend genoeg vonden we ondanks een hoge mate van resistentie tegen ‘klassieke’ chemotherapieën in mesenchymale kankercellen, ook een aantal middelen die zeer sterke anti-tumor activiteit hadden tegen dit type kanker. Eén van deze middelen grijpt aan op de energiehuishouding van kankercellen, en ook in zogeheten organoid modellen uit PM bleek dit middel zeer effectief. Verder hebben we in diezelfde organoid modellen aangetoond dat het mogelijk is om de behandeleffecten van mitomycine C en oxaliplatine enorm te verbeteren door op rationele wijze bekende therapieën met kandidaat-middelen te combineren. Maar het is aannemelijk dat nog (veel) meer effectieve behandelcombinaties bestaan en deze zullen we in het hier voorgestelde project vinden, en testen.

PLAN VAN ONDERZOEK
Om het repertoire aan effectieve therapeutica tegen PM uit te breiden, willen we op basis van de structuur en werkingsmechanisme van de huidige kandidaat-middelen, een breder palet aan nieuwe middelen vinden. Verder zullen we databases, waarin de genexpressie profielen van cellijnen gekoppeld zijn aan respons data, gebruiken om nieuwe middelen te vinden. Dit zullen we doen op basis van genexpressie profielen die geassocieerd zijn met de eerder door ons gevonden middelen. Daarnaast zullen we gebruik maken van drug screening methodes om een groot aantal therapeutica tegelijk te testen voor effectiviteit tegen in vitro modellen voor PM.

De nieuw gevonden middelen, en de huidige kandidaten, zullen we testen in onze unieke modelsystemen, waaronder organoid modellen van PM, en primaire cellijnen voor mesenchymale darmkanker. We zullen combinatie therapieën ontwikkelen op basis van nu gangbare middelen binnen de HIPEC behandelingen, alsmede systemische behandelingen. Om de gevonden middelen in te kunnen zetten in toekomstige klinische studies, zullen we in onze muismodellen voor PM de effectiviteit van deze middelen toetsen. Ook hier zullen combinaties worden gebruikt met medicijnen die reeds in de kliniek gebruikt worden.

VERWACHTE UITKOMST EN IMPACT
In dit project zullen we nieuwe combinatiebehandelingen vinden en ontwikkelen die in staat zijn om PM bij darmkanker effectief te behandelen. We zullen nieuwe middelen vinden die nog niet eerder in deze ziekte getest zijn, deze in geavanceerde celkweek experimenten testen, en in muismodellen de effectiviteit bevestigen. Dit alles is bedoeld ter voorbereiding van een klinische studie in patiënten. De samenstelling van de projectgroep maakt het mogelijk om resultaten uit het hier voorgestelde onderzoek direct te vertalen naar klinische trials op nationaal niveau. Hierbij is het ultieme doel om het aantal genezende behandelingen van PM sterk te verhogen in darmkanker, maar mogelijk ook andere vergelijkbare kankertypes.