Onderzoeker van de week: Marcel Spaargaren

KWF.nl > Onderzoek > Dit onderzoek maken we mogelijk > Onderzoeker van de week: Marcel Spaargaren

Ik wil weten wat er misgaat in die kankercellen en hoe we dat kunnen tegengaan.

Dr. Marcel Spaargaren

Kankercellen dakloos maken

​In de kamer van dr. Marcel Spaargaren in het AMC liggen tientallen stapels papier uitgestald over meerdere tafels. Elk stapeltje vertegenwoordigt de belangrijkste vakliteratuur over één specifiek eiwit. Zo doet Spaargaren vooronderzoek. Enigszins riskant misschien (wat als een tochtvlaag of een medewerker de boel overhoop gooit?), maar ook imposant en tastbaar: een schat aan wetenschappelijke kennis ligt letterlijk voor het oprapen. In deze omgeving broedt de ervaren onderzoeker op betere behandelmethoden voor patiënten met bloedkanker, in dit geval chronische lymfatische leukemie en mantelcellymfoom.
 
Chronische lymfatische leukemie is de meest voorkomende vorm van leukemie bij volwassenen. Mantelcellymfoom is een vorm van lymfeklierkanker. Beide aandoeningen komen voornamelijk voor op oudere leeftijd en zullen door de vergrijzing in frequentie toenemen. Hoewel de overlevingskansen sterk zijn verbeterd, treedt bij beide ziekten nooit genezing op.
 

Eiwitkenner

Van oorsprong is Marcel Spaargaren een wetenschapper met interesse in fundamentele biologische processen: “Vroeger kon ik me helemaal verliezen in één bepaald eiwit. Ik zocht tot de bodem uit hoe het functioneerde en welke rol het speelde in kankercellen.” Tegenwoordig heeft zijn onderzoek meer raakvlakken met de patiënt: “Ik focus nu op de zogenaamde hematologische maligniteiten: lymfeklierkanker, leukemie en multipel myeloom. Ik wil weten wat er misgaat in de kankercellen en hoe we dat kunnen tegengaan.”
 
Het maakt zijn vroegere werk niet minder relevant. Sterker nog, zijn fundamentele eiwitstudies hebben hem op het spoor gebracht van een nieuwe manier om verschillende vormen van bloedkanker te bestrijden.
 

Verrassend telefoontje

Spaargaren werkte jarenlang aan het eiwit BTK (Bruton's tyrosine kinase). Hij ontdekte dat het een rol speelt bij de vasthechting en verplaatsing van een bepaald type witte bloedcel, de B-lymfocyt. Het betrof een fundamentele ontdekking zonder duidelijke oncologische toepassing, maar 5 jaar later kwam daar plots verandering in: “Ik werd gebeld door een Amerikaans bedrijf dat een BTK-remmer had ontwikkeld genaamd ibrutinib. Ze hadden het idee dat sommige bloed- en lymfeklierkankercellen niet zouden overleven als BTK geremd werd. De eerste resultaten uit hun klinische studies suggereerden dat ook: bij de meeste patiënten namen de lymfeklierzwellingen binnen 1 à 2 dagen fors af.”
 
Het aantal kankercellen in het bloed van de patiënten steeg enorm, maar ze voelden zich wel beter.
 
Toch was er reden tot paniek: “Het aantal kwaadaardige cellen in het bloed van deze patiënten steeg namelijk enorm. Normaliter is dat een teken dat het juist slechter gaat met de patiënt. De onderzoekers zaten dus in een spagaat: de lymfeklierzwelling nam af en de patiënten voelden zich beter, maar dat rijmde niet met hun bloedwaarden. Ze hebben mij toen gevraagd om die paradox te verklaren en het onderliggende mechanisme te onderzoeken.”
 

Ontheemding

De verklaring bleek dat de BTK-remmers de bloedkankercellen niet direct doden maar losweken van de plek waar ze het best gedijen: de lymfeklieren en de milt. BTK speelt immers een rol bij de vasthechting van cellen: “BTK-remmers zoals ibrutinib halen de kankercellen uit hun vertrouwde omgeving en dirigeren ze naar de bloedbaan. Daar kunnen ze niet meer delen en leggen ze uiteindelijk het loodje. De hoge bloedwaarden zijn dus slechts tijdelijk en minder alarmerend dan we lange tijd dachten. Sterker nog, het is een bewijs dat de therapie goed aanslaat.”
 

Keerzijde van het succes

De behandeling met de BTK-remmer ibrutinib werd een zeer groot succes: “Het werkt bij maar liefst 70% van de patiënten. Dat is ongekend voor een behandeling met één enkel middel. Daarnaast heeft ibrutinib heel weinig bijwerkingen omdat het eiwit BTK bijna alleen voorkomt in B-lymfocyten”. Helaas is er ook een keerzijde: “Ongeveer 15% van de patiënten met chronische lymfatische leukemie en mantelcellymfoom wordt op den duur ongevoelig voor deze medicatie. De oorzaak is een genetische mutatie waardoor het geneesmiddel niet meer aan het BTK-eiwit in de kankercel kan binden.”
 

Combinatietherapie

Om resistentie tegen te gaan wordt vaak een tweede middel toegevoegd aan de behandeling. “Het is vrijwel onmogelijk dat een kankercel gelijktijdig tegen 2 middelen resistent wordt. Zo is resistentie waarschijnlijk te voorkomen als je ibrutinib samen geeft met idelalisib, een remmer van een ander eiwit. We hebben al aangetoond dat die combinatie effectiever is dan beide middelen afzonderlijk. Dat heeft als voordeel dat de dosering naar beneden kan, wat weer prettig is voor de patiënt met het oog op eventuele bijwerkingen.”
 
Het voordeel van deze combinatietherapie is dat de dosering naar beneden kan. Dat is prettig voor de patiënt gezien de bijwerkingen.
 
Spaargaren wil nu meer van dat soort ‘hechtings-remmers’ identificeren en combinaties testen, maar dat is onbegonnen werk als hij die allemaal bij patiënten moet onderzoeken. Hij heeft daarom een ingenieus alternatief bedacht: “In het lab kunnen we in kankercellen genen uitzetten en kijken welk effect dat heeft op het hechten van de cellen. Op die manier kunnen we achterhalen welke genen we moeten remmen. Verder wil ik nagaan of er geneesmiddelen zijn die in combinatie met ibrutinib de kankercellen direct kunnen doden.”
 
Voor de patiënt zou dat laatste fantastisch zijn, want de huidige medicatie moet levenslang ingenomen worden. Als kankercellen definitief het loodje leggen, is dat niet meer nodig. “Genezing komt dan in zicht,” sluit Spaargaren positief af.

Select the Component and add.
Close

Dossier

​Naam: dr. M. (Marcel) Spaargaren
Instituut: AMC Amsterdam
Vakgebied: pathologie
Start onderzoek: 1 februari 2017
Looptijd: 4 jaar
Financiering KWF: € 547.300,-

Patiënteninformatie

​Dit onderzoek richt zich op chronische lymfatische leukemie en mantelcellymfoom (een vorm van non-Hodgkin-lymfeklierkanker).

Meer informatie over deze kankersoorten?
Ga naar kanker.nl