Onderzoeker van de week: Kees Melief

KWF.nl > Onderzoek > Dit onderzoek maken we mogelijk > Onderzoeker van de week: Kees Melief

​We moeten het kankerprobleem gezamenlijk aanpakken.

Prof. dr. Kees Melief

Hoe chemotherapie een therapeutisch baarmoederhalskankervaccin versterkt

Prof. dr. Kees Melief won in 2009 de Koningin Wilhelmina Onderzoeksprijs voor zijn onderzoek naar de combinatie van chemotherapie en immunotherapie. Anno 2016 heeft zijn werk geleid tot een bijzonder wetenschappelijk inzicht, zo vertelt hij “Chemotherapie heeft een bijzondere, stimulerende werking op immuuntherapie, op een manier die wij niet voorzien hadden.”
 
Zijn onderzoeksresultaten beperkten zich niet enkel tot wetenschappelijke inzichten: door een extra investering van het bedrijf ISA Pharmaceuticals (een zogeheten ‘spin-off’ van het LUMC) ligt er nu een vaccin klaar dat kan worden gebruikt om patiënten met baarmoederhalskanker (en voorstadia daarvan) te behandelen in combinatie met de chemotherapie.
 
Melief: “Ik ben een groot gelover in een goede samenwerking tussen academische instellingen en biotechbedrijven. Kleinschalige samenwerking kan al leiden tot enorm goede nieuwe therapieën en diagnostische methoden. Uiteindelijk moet je patenten hebben om geneesmiddelen echt in de markt te kunnen zetten en heb je combinatiefinanciering nodig van KWF en bedrijfjes, om wetenschappelijke concepten zover te ontwikkelen dat biotechbedrijven erin gaan investeren. Ik ben er een groot voorstander van dat KWF dit nu gaat faciliteren. We moeten het kankerprobleem gezamenlijk aanpakken.”
 
Als onderzoeker van de week legt Melief uit wat hij heeft onderzocht en hoe de industrie hem vervolgens kon helpen om zijn onderzoeksresultaten door te ontwikkelen naar een concreet product voor de patiënt.  
 

Achtergrond: een vaccin voor behandeling van baarmoederhalskanker

Professor Melief kent een lange historie als onderzoeker en bewonderaar van het menselijk immuunsysteem: “Het zit fantastisch in elkaar. Eigenlijk wilde ik vroeger behandelend arts worden, net als mijn vader. Maar tijdens mijn studie Medicijnen merkte ik dat ik veel meer moest leren over het immuunsysteem om ziektes écht te kunnen begrijpen.”
 
Uit dit onderzoek zijn buitengewoon interessante dingen voortgekomen. 
 
Zijn nieuwsgierige blik wendde hij onder andere naar baarmoederhalskanker. Niet vreemd, want bij deze tumorvorm speelt het immuunsysteem een voorname rol. Baarmoederhalskanker wordt in veel gevallen veroorzaakt door het humane papillomavirus (HPV). Tegen een virus hoort het immuunsysteem in actie te komen. Maar in het geval van patiënten met baarmoederhalskanker legt het immuunsysteem het uiteindelijk af. Jarenlang onderzoek van Melief en zijn collega’s (onder wie Sjoerd van der Burg, eerder KWF-onderzoeker van de week) wees uit dat tumorcellen over veel ‘sneaky’ mechanismen beschikken om het immuunsysteem te onderdrukken en zo hun eigen hachje te redden.  Gewapend met die kennis ontwikkelden de onderzoekers een therapeutisch HPV-vaccin om het immuunsysteem een helpende hand te bieden (niet te verwarren met het vaccin waarmee meisjes preventief worden ingeënt tegen baarmoederhalskanker).
 

KWO-onderzoek: chemo-immunotherapie

Het vaccin bleek niet het eindstation van zijn onderzoek. Melief won de KWO-prijs (inclusief 2 miljoen onderzoeksfinanciering) om een bijzondere combinatie te onderzoeken: chemotherapie én immunotherapie. Lange tijd werd gedacht dat deze twee behandelvormen weinig met elkaar te maken hadden, vertelt Melief: “Het idee was dat chemo werkt doordat het zoveel mogelijk kankercellen doodt, maar dat het verder niet werkt via het immuunsysteem. Wij hadden daar door eerder onderzoek echter onze twijfels over. Daarnaast wilden we ons vaccin zoveel mogelijk combineren met de standaardbehandeling: chemotherapie. Dus zijn we gaan onderzoeken wat de immunologische effecten zijn van chemotherapie. En daar zijn buitengewoon interessante dingen uit voortgekomen!”
 
Allereerst door tests van de combinatie in muisonderzoek. “Daar zagen we dat er een bijzonder goede samenwerking in tumoropruiming was tussen ons therapeutisch vaccin en de chemotherapie die in de kliniek wordt toegepast: carboplatin en paclitaxel. In een eerste pilotstudie met zes patiënten die chemotherapie kregen, zagen we vervolgens ook een zeer sterke immuunrespons – een afweerreactie - optreden na vaccinatie. Dat we de resultaten bij muizen in de mens konden bevestigen gaf een absoluut ‘eureka!’-gevoel. Daarnaast vonden we ook het optimale moment om het vaccin toe te dienen, namelijk twee weken na de tweede cyclus van de chemotherapie.”
 
Eigenlijk behandel je niet zozeer de kanker, maar het immuunsysteem.
 
De goede samenwerking tussen chemotherapie en immunotherapie verloopt via meerdere wegen, zo bleek uit de experimenten. Melief somt op: “Enerzijds is er zoiets als ‘immunogene celdood’. Wanneer chemotherapie kankercellen doodt komen stoffen vrij die het immuunsysteem stimuleren. Daardoor zagen we een betere immuunrespons dan bij de cellen die we niét met chemotherapie behandelden. Daarnaast zagen we dat door ons vaccin T-cellen (specifieke afweercellen) de tumor binnen gingen en daar TNF-alpha produceerden: dat is een stof die tumorcellen doodt. Het blijkt dat TNF-alpha veel beter werkte in combinatie met chemotherapie. Ten slotte bestaat er een categorie ‘slechte’ witte bloedlichaampjes, Myeloid Derived Surpressor Cells (MDSC’s), die de immuunrespons tegen de tumor negatief beïnvloeden. Bij patiënten met baarmoederhalskanker zagen we dat die MDSC’s sterk verhoogd aanwezig waren in het bloed. Maar chemotherapie weet deze cellen op te ruimen, terwijl de goede cellen, de T-cellen, niet aangetast worden.”
 
“Eigenlijk behandel je niet zozeer de kanker, maar het immuunsysteem”, zegt Melief dan. “Daardoor krijg je andere dosisoverwegingen. Het blijkt zelfs dat de dosis van chemotherapie naar beneden kan als je deze combineert met immuuntherapie.” Dat kan mogelijk verstrekkende gevolgen hebben voor de kwaliteit van leven van de patiënt: “We kwamen tot de conclusie dat voor elk chemotherapeuticum het werkingsmechanisme op de tumor zelf én het immuunsysteem opnieuw indringend onderzocht moet worden. Zodanig dat we de juiste combinaties van immuno- en chemotherapie kunnen gebruiken.”
 

Samenwerking met ISA Pharmaceuticals

De onderzoeksresultaten schreeuwden om een grotere vervolgstudie bij patiënten, maar binnen het KWO-programma was er door al het gedane werk nog maar een beperkt bedrag over. Daar kon een kleine klinische trial van gefinancierd worden, met 20 patiënten en één arbitrair gekozen dosis van het vaccin. Melief mikte echter op een grotere studie.
 
Je ambitie moet niet eindigen bij het publiceren van een artikel in een vooraanstaand wetenschappelijk tijdschrift.
 
Vanwege het forse kostenplaatje van grotere klinische trials, treden in de praktijk vaak (bio)medische bedrijven op als financier. Zij hebben daartoe de financiële middelen en zijn ook beter in staat om een geneesmiddel in grotere hoeveelheden te produceren. Universiteiten hebben daar immers geen fabrieken voor. Ook bij Melief ontstond zodoende een samenwerking met het bedrijfsleven: “Je ambitie moet niet eindigen bij het publiceren van een artikel in een vooraanstaand wetenschappelijk tijdschrift. Je moet het gedachtengoed van nieuwe therapieën beschermen door een patentaanvraag voordat je publiceert. Daardoor worden nieuwe investeringen mogelijk, en kunnen grote groepen patiënten van deze therapie profiteren. Dankzij het bij elkaar leggen van de rest van de KWO-subsidie en een investering van ISA Pharmaceuticals is het gelukt om een grotere studie te doen met 48 patiënten, waarbij bovendien verschillende doseringen van het vaccin getest konden worden. Daar zitten we nu middenin. We zien dat de combinatiebehandeling veilig is en bij een flink aantal patiënten tot klinische responsen heeft geleid. Nu willen we vooral ook weten hoe lang die immuunrespons aanhoudt, maar daar moeten we de patiënten langere tijd voor volgen.”
 

Vliegwieleffect

Achteraf bezien fungeerde de KWO-prijs voor professor Melief als een vliegwiel voor nieuwe, externe investeringen waarmee zijn onderzoek uitmondde in een concrete toepassing. Precies hoe KWF het graag ziet. Door onderzoekers en bedrijven de mogelijkheid te geven om samen te werken binnen de nieuwe financieringsvorm Consortia, hoopt KWF nog veel vaker een succesvolle doorontwikkeling van wetenschappelijk onderzoek naar innovatieve behandelingen en diagnostische methoden te kunnen noteren.
 

Naast het LUMC-gebouw werkt mr. drs. Ivo de Nooijer als directeur van LURIS, dat zich bezighoudt met het ‘marktrijp’ maken van vindingen uit wetenschappelijk onderzoek, zoals ook de vinding van professor Melief. Lees hier zijn verhaal.

Select the Component and add.
Close

Onderzoek naar patiënt

KWF wil samenwerking tussen industrie en onderzoekers stimuleren, zodat er meer succesverhalen komen als die van Kees Melief. Ter verdieping van dit onderwerp vertelt mr. drs. Ivo de Nooijer over het ‘marktrijp’ maken van onderzoeksresultaten.
Het verhaal van Ivo de Nooijer